Science：法国科学家发现生物钟的调节新机制

生物谷

        长期以来，人们只了解生物钟是由特殊基因和蛋白所控制的，但对其具体控制机制却不甚了解。法国斯特拉斯堡大学的科学家最近揭开了这种机制的奥秘。

　　法国国家科研中心近日发布的公报介绍说，斯特拉斯堡大学细胞分子研究所的科学家研究了一个名为BMAL1的蛋白，它在生物钟体系中发挥重要作用。在24小时内，生物体内的这种蛋白数量随着时间不断变化，会从零开始达到一定数量，然后又自动消退，每天都如此。

　　科学家进一步研究后发现，BMAL1蛋白有规律地增长和消退的机制发生于细胞的内部，这是因为细胞中的一种特殊肽会附着在BMAL1蛋白上，使蛋白聚集到一定程度后就会出现不稳定，并逐渐减少。科学家发现，当肽不再附着其上，BMAL1蛋白的聚集水平就不再变化，而生物钟也就失去了作用。

　　科学家们说，当夜晚来临的时候，植物就需要收紧叶子或花瓣，在大洋上旅行的人会感觉到时差，而老鼠届时会苏醒，并且外出寻找食物。人和动植物之所以能够感受到24小时的昼夜节拍，正是因为这种特殊肽对BMAL1蛋白产生了作用。这一发现可能有助于寻找新的手段，以缓解人们的紧张、失眠以及其他症状。法国科学家的有关成果已在美国《科学》杂志上发表。

生物谷专家评论说，BMAL1蛋白实际上与以往发现的节律相关基因如Clock存在密切联系，这方面研究现已非常深入。近年来发现这些生物钟因子在一系列细胞中都有表达，不仅仅在神经细胞，如造血细胞，免疫细胞等，从而调节了造血细胞和免疫细胞，以及内分泌的昼夜节律。这些研究的深入，为揭示生物钟的机制十分有益。

而且近年来一系列发现越来越证实了生物钟对生物体的生命活动远远超过预想，不仅影响着神经系统，免疫系统，内分泌系统，也影响心脏，肝脏，肾脏，甚至影响肿瘤的生长等，它的影响是全方位的，多层次的，从组织器官的分泌运动，到基因表达，到对外界刺激的应激反应等等，均与生物钟存在密切联系。这些联系背后都有统一的奥秘，生物钟。

另外，生物钟的调节机制也是复杂的，是一种网络化调控机制，不是某一个基因，而且一组十分复杂的基因共同构成网络样的调控，从而精确决定各种不同的节律，尤其是昼夜节律，这些基因包括Time, Clock等大家族成员。目前研究手段正如图中所示那样，越来越多，不仅是传统的电生理，现在也包括了分子生物学，遗传学等多种手段进行综合研究。

原文：

Cardone L, Hirayama J, Giordano F, Tamaru T, Palvimo JJ, Sassone-Corsi P. Circadian clock control by SUMOylation of BMAL1.
Science. 2005 Aug 26;309(5739):1390-4.

相关的研究

Teboul M, Barrat-Petit MA, Li XM, Claustrat B, Formento JL, Delaunay F, Levi F, Milano G. Atypical patterns of circadian clock gene expression in human peripheral blood mononuclear cells.
J Mol Med. 2005 Sep;83(9):693-9.

Shimba S, Ishii N, Ohta Y, Ohno T, Watabe Y, Hayashi M, Wada T, Aoyagi T, Tezuka M. Brain and muscle Arnt-like protein-1 (BMAL1), a component of the molecular clock, regulates adipogenesis.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Aug 23;102(34):12071-6

Inoue I, Shinoda Y, Ikeda M, Hayashi K, Kanazawa K, Nomura M, Matsunaga T, Xu H, Kawai S, Awata T, Komoda T, Katayama S. CLOCK/BMAL1 is involved in lipid metabolism via transactivation of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) response element.
J Atheroscler Thromb. 2005;12(3):169-74.

Gorbacheva VY, Kondratov RV, Zhang R, Cherukuri S, Gudkov AV, Takahashi JS, Antoch MP. Circadian sensitivity to the chemotherapeutic agent cyclophosphamide depends on the functional status of the CLOCK/BMAL1 transactivation complex.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Mar 1;102(9):3407-12

小常识：

人体的生物钟存在的位置----视交叉上核，这是权威的有关描述。

Molecular mechanism of mammalian circadian rhythms

opticcartoon Rhythmic changes in transcription, translation and protein activity give rise to rhythms in cellular function. Temporal orchestration of rhythmic tissue and organelle function generates systems level daily changes in behavior and physiology, which are generally referred to as Circadian rhythms. Circadian rhythms have been documented in organisms from unicellular cyanobacteria to higher mammals, where they are believed to impart a survival advantage to the organism by timing behavior and physiology to the appropriate time of the day, thereby creating a temporal ecological niche.

In mammals, molecular timing mechanism or biological clock has been established to function in a cell autonomous manner. Interlocked transcription-translation feedback loops constitute the core mechanism of the biological clock. The biological clock in turn regulates transcription of a large number of genes in a tissue specific manner. A master circadian oscillator resident in the hypothalamic suprachiasmatic nucleus (SCN) orchestrates tissue specific rhythmic activities to generate organism level rhythmic behavior and physiology. Our focus is to understand the underlying regulatory mechanism that maintains a near 24hours rhythm of the core clock components and of the target output genes by using genomics, genetic and biochemical tools.