小小生物药：撬动20亿元大市场

生物谷

记“国家一类新药重组人白介素-11衍生物”课题组

    课题描述：重组人白介素-11衍生物可治疗肿瘤患者放化疗造成的血小板减少症

    点评专家：张元兴（华东理工大学生物工程学院院长、教授、博士生导师）

据调查，目前国内肿瘤患者逐年增长，我国每年患各种肿瘤的病人超过300万人。这些人在不幸患了肿瘤以后，通常选择放化疗作为主要的治疗方法。但众所周知，放化疗也给这些患者带来了常人无法忍受的痛苦。

目前，由肿瘤化疗所致的血小板减少的病人正在日益增多。隶属于山东东阿阿胶股份有限公司的山东阿华生物药业有限公司董事长尤金花介绍说，肿瘤患者经放化疗后，体内造血系统受到极大损害，尤其是血小板数量骤然下降，极易引起体内广泛出血，危及患者生命。

     期盼：降低成本代替进口
   “虽然应用一些止血药可以暂时预防出血症的发生，但应用剂量难以控制”尤金花说，“临床通常采用输注血小板缓解症状，但这种治疗方法不仅成本高，而且副作用多。”

   针对这一问题，他们在“十五”期间，参与了国家创新药物和中药现代化重大专项中的国家一类新药重组人白介素-11衍生物的研究。

   重组人白介素-11衍生物主要用于肿瘤化疗后血小板减少症的治疗，可直接刺激造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核细胞的成熟分化，促进体内血小板的生成，提高血液血小板计数。

    通过攻关，该产品研制成功，这为肿瘤患者放化疗造成的血小板减少症治疗带来了希望。临床研究表明，体内应用该产品后发育成熟的巨核细胞，在超微结构上完全正常，生成的血小板的形态、功能和寿命也均正常，对血小板的正常功能没有影响。经成本核算，销售价格仅为国外同类产品的1/4至1/3，在同类产品中价格适中，完全可以代替进口，满足我国广大肿瘤病人的需要，提高患者的生活质量。

专家点评：

白细胞介素-11是源于灵长类骨髓基质细胞的细胞因子，与造血系统和免疫系统密切相关。IL-11刺激巨核细胞系造血，刺激T细胞依赖的B细胞发育，刺激早期造血细胞的增殖，刺激红系造血，促进巨核细胞增殖，增加血小板的数量。

   临床上，IL-11用于肿瘤病人大剂量放疗，抗癌药化疗，或事故照射病人所致的造血不良，血小板减少症等的治疗，以增加外周血白细胞与血小板计数，防治感染和出血倾向。

重组IL-11在美国癌症化疗出现血小板减少症的病人中进行临床应用，情况良好。每日给一定剂量IL-11的病人，1/3不需要输血小板，病人对IL-11耐受性良好。主要副作用为IL-11引起体液滞留，IL-11不会引起白细胞减少症与发热，但部分人有轻度肌痛、关节痛和疲劳感。

    创新：改进工艺节约能源

    国家一类新药重组人白介素-11衍生物研发项目已经通过验收，科技部组织的验收组专家一致认为：该课题在合同期限内圆满完成各项任务和规定指标，部分指标超额完成，项目产业化前景广阔，投产后将产生显著的经济、社会效益。

   该课题研究的关键技术体现在工程菌株的构建、发酵罐的高密度发酵和纯化工艺上，与国外类似品种相比，这三项技术均有较大程度的创新。尤金花坦言，目前他们构建的工程菌株为创新性菌株，发酵实现了高密度，纯化工艺回收率高，能够在保持发酵产率和菌体密度的前提下，进行工艺的产业化放大。

   尤金花进一步解释说，重组人白介素-11衍生物基因序列有较大改进，去掉了不需要的氨基酸，疗效更好，在这方面他们拥有自主知识产权。同时，由于重组人白介素-11衍生物的独特蛋白性能，在大肠杆菌直接生产困难，必须采用融合表达系统。他们采用的是具有自主知识产权的融合表达系统，生产白介素-11衍生物。

值得一提的是，在融合表达系统中如何用特异蛋白酶切下rhIL-11蛋白，也是影响本课题成功与否的关键。他们采用创新性的酶切方法，使用的酶价格便宜，并且酶切效率高，极大地降低了成本。在下游的纯化过程中，他们采用创新纯化方法，经过一步纯度即可达到90%%以上。通过一系列科研攻关，课题组最终建立了一套高效率、低成本的纯化体系，这种体系非常有利于工艺的产业化生产。

鉴于该课题在目的基因序列和融合蛋白表达系统设计方面具有独特性，并且纯化采用的是自有技术，经检索没有发现相同的技术文献报道，他们特向国家专利局申请了“人白细胞介素-11的改造和制备”的专利，并获得正式授权。

值得关注的是，该产品形成产业化后不仅可以出口创汇，同时由于该课题隶属于生物高科技领域，不以消耗大量自然资源为代价，能大量节约能源，又无“三废”污染，可较好地保护环境和维持生态平衡，有利于社会的持续发展。

课题产业化后又可提高地区经济发展水平，实现经济由粗放型向集约型的跨越，提供多个就业岗位和就业机会，提高就业人员知识水平和素质，促进中国医药科技的发展。

专家点评：

通过对人IL-11基因进行改造，效果更好，而且制备工艺先进合理，具备产业化前景，生产成本低，产业化放大容易，其生产工艺是先进的。

前景：应用市场一片广阔

  据悉，未来5年内，重组人白介素-11衍生物国内市场需求量将达到20亿元人民币，目前此类产品正处于市场的蓬勃发展期。随着研究工作的开展，其新的治疗适应症将不断地被发现并被开发出来，如该产品用于治疗骨髓移植病人的血小板减少在国外已展开临床试验。重组人白细胞介素-11的应用前景非常广阔。

采访中记者注意到，山东阿华生物药业有限公司是颇有远见的，他们早在“九五”期间，就率先在国内完成了重组人红细胞生成素的研究，该产品用于肾衰竭性贫血及透析、非透析病人外科类手术后的红细胞动员，为国家医保目录产品。目前重组人促红细胞生成素的适应症已经从肾衰性贫血扩大至癌症或癌症化疗引起的贫血，并已有大量临床证据说明，重组人促红细胞生成素能够提高癌症病人的生活质量。

经济学家和科学家断言：基因工程将是二十一纪最具有发展前景的产业之一。“东阿阿胶”人一下子来了一个从传统产业到高科技产业的“三级跳”。

专家点评：

恶性肿瘤是人类主要致死病因之一，化疗引起血小板剧降，迫切需要高效的升血小板药物。本产品上市后，可望有一个好的市场预期。该公司EPO生产和销售有很大的突破，后续的rPA等产品研发也取得了很好的成绩，充分体现出高技术企业在生物制药技术创新中的巨大能量。