高密度脂蛋白类药物研发面临困境

生物谷

    脂蛋白代谢对于冠心病等心血管疾病的发生、发展起关键作用。无论是科学界还是制药界都认为低密度脂蛋白（LDL）是冠心病的最大风险因素，LDL运送胆固醇和脂肪进入动脉，引发动脉炎症并形成粥样斑块，最终导致动脉狭窄或粥样斑块碎裂引发心梗和脑卒中。所以，在1980s出现了一组销售额最大的药物——降低LDL的降血脂药。第一个降血脂药物是默克公司（NYSE:MRK）的Mevacor，以后陆续出现众多“重磅炸弹”药物，如辉瑞（NYSE:PFE）的Lipitor和默克的Zocor是全球连年的处方药销售冠、亚军。2006年降血脂药物的全球销售额为350亿美元，20年来累计销售额超过2000亿美元，挽救过无数患者的生命。但是，降血脂药现在面临着极大麻烦，2006年Zocor专利保护到期，2010年Lipitor也要面临仿制药的竞争。制药商们把目光转向另一类血脂代谢调节药——升高高密度脂蛋白的药物，指望它能够替代即将失去专利保护的降血脂药。

        30年前有一个重要发现，牙买加健康农夫血中的高密度脂蛋白（HDL）浓度明显高于心脏病患者。一年后又有一个发现，2800名心脏病患者HDL血中水平都很低，提示低HDL是心血管疾病最直接的指标；HDL在血中浓度每升高1个百分点，心脏病发病风险就降低2%。然而，再过一年，意大利发现一个基因突变导致血中HDL浓度显著降低的家族，家庭成员却无一心脏病患者；在日本有一个基因突变家族，其HDL水平显著高于正常值，成员中却不乏心脏病患者。所以，HDL对疾病的影响远比LDL复杂。但是，研究者们有了共识，HDL从动脉运走脂肪，阻止动脉炎症，被喻为“好脂蛋白”。在1990s后期，一个决定性的发现促使大型制药商开始研发提高HDL药物以治疗冠心病：抑制甘油三脂运送蛋白（CETP）能够提高HDL浓度。辉瑞首当其冲耗费近10亿美元开发CETP抑制剂Torcetrapib，2004年默克和罗氏也各自开发CEPT抑制药物，诺华（NYSE:  NVS）、礼来（NYSE:LLY）和阿斯特拉（NYSE:AZN）以及AtheroGenics（Nasdaq:AGIX）或通过提高HDL或通过抑制动脉炎症研发新一代心血管药物。辉瑞还在一家制药公司宣布“一种高电荷HDL能够清除动脉壁上的粥样斑块”消息的6个星期后，花13亿美元购买了该公司。“好脂蛋白”领域一派欣欣向荣的景象，全新原创的升高HDL药物呼之欲出，新的治疗药物领域即将出现。但是，厄运开始降临了！2007年2月，辉瑞宣布耗资8亿美元、由15000名患者参与的III期临床研究证实Torcetrapib无效；3月阿斯特拉和AtheroGenics宣布抑制动脉炎症药物的临床研究失败。临床研究的接连失利，使HDL类药物开发领域疑云密布，投资者也开始全面怀疑HDL药物的前景，认为HDL药物已身陷绝境。

        实际上，HDL的成分十分复杂。从健康人血中分离出的HDL能够抑制动脉炎症，而从心血管疾病患者血中分离出来的HDL却能导致动脉炎症。所以，HDL并不一定全是“好脂蛋白”，其整体浓度并非关键问题，种类才是至关重要的。辉瑞的Torcetrapib可能提高了包括没有功能的全部HDL浓度，结果恶化了病情。因而，HDL药物也许并没有身陷绝境，而是需要一个理论上的突破，即分清HDL中的脂蛋白种类，真正的确定谁是“好脂蛋白”。当然，可以预测2-4年内不会有类似药物上市。

        3月30日各有关公司的股价为，默克（NYSE:MRK）略升收至44.17美元/股，辉瑞（NYSE:PFE）略降收盘价为25.26美元/股，罗氏(OtherOTC:RHHBY.PK)为88.50美元/股，诺华（NYSE:  NVS）降2.26美元（3.97%）收盘于54.63美元/股，礼来（NYSE:LLY）略升至53.71美元/股，阿斯特拉（NYSE:AZN）股价未动为53.65美元/股，AtheroGenics（Nasdaq:AXGI）收盘于2.81美元/股。