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2018年11月9日Science期刊精华,我国科学家同期发表两篇Science论文

来源:本站原创 2018-11-13 22:32

2018年11月13日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2018年11月9日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。
图片来自Science期刊。

1.Science:重大进展!揭示过敏性休克为何发生如此之快
doi:10.1126/science.aao0666; doi:10.1126/science.aav4505

在一项新的研究中,来自美国杜克大学医学中心等研究机构的研究人员利用小鼠模型追踪了在过敏性休克期间免疫细胞是如何被触发的。他们描述了一种之前未知的机制,在这种机制种,一种新鉴定出的免疫细胞发现血管中的过敏原,随后利用一种不同寻常的途径将血源性过敏原快速地运送到肥大细胞中。这一发现有潜力打开一条新的攻击线来关闭这种致命性的过度免疫反应。相关研究结果发表在2018年11月9日的Science期刊上,论文标题为“Perivascular dendritic cells elicit anaphylaxis by relaying allergens to mast cells via microvesicles”。

论文高级作者、杜克大学医学中心病理学教授Soman N. Abraham博士及其同事们观察到一种新鉴定出的树突细胞亚群位于血管的外表面上。利用钻入血管中的称为树突(dendrite)的探针状突起,这些细胞不断地分析血液中是否存在外来入侵者。

当这些树突检测到血源性过敏原时,树突细胞提醒附近的肥大细胞存在外来入侵者。这种通信是不同寻常的,涉及一种通过微囊泡交换过敏原的节省时间的过程。这种微囊泡是一种微小的包被着过敏原的囊泡,是从这些树突细胞的表面上脱落下来的。当这些带有过敏原 的囊泡通过身体的血管系统与肥大细胞接触时,大量的炎症介质被释放到血流中,迅速导致过敏性休克。为了进一步证实这些树突细胞在促进过敏性休克中发挥的关键作用,这些研究人员能够剔除小鼠体内的这些树突细胞,从而抑制这种过敏反应。这种新的观察结果可 能会导致人们开发靶向树突细胞的新疗法。

2.Science:揭示一种必不可少的记忆形成机制---嵌套序列
doi:10.1126/science.aat2952


重复对神经元本身是最好的记忆方法。这是神经生物学家称之为序列重新激活(sequence reactivation)的原理:在睡眠期间,海马体中的与一种任务相关的神经元以精确的顺序快速激活,这会巩固对这种任务的记忆。序列重新激活是长期记忆和海马体与大脑其他部分 之间进行交换的基础。这些序列重新激活仅在休息时出现,这是因为它们在初始的神经元活动之后出现,这提示着它们“记住”它们应该开启的顺序。但是通过哪种机制呢?

在一项新的研究中,来自法国科学研究中心/法国国家健康与医学研究院/法兰西学院的研究人员通过研究大鼠位置细胞(place cell)中的活动序列(activity sequence),解答了这个问题。这些位置细胞是海马体中的神经元,在大鼠移动的环境中通过跟踪大鼠的位置 而开启,即处于激活状态。当大鼠移动时,它们缓慢地开启,随后在睡眠期间的序列重新激活过程中,它们非常快速地开启。但是,神经生物学家们知道另一种称为θ序列(theta sequence)的序列,当大鼠移动时,与慢速序列(slow sequence)相平行的θ序列快速地 重复激活相同的位置细胞。因此,这些θ序列被称为嵌套序列(nested sequence)。相关研究结果发表在2018年11月9日的Science期刊上,论文标题为“Nested sequences of hippocampal assemblies during behavior support subsequent sleep replay”。

这些研究人员通过使用一种巧妙的系统,发现了是什么能够在不影响慢速序列的情况下解除嵌套序列。这些大鼠通过电动火车和带跑步机的汽车进行运输。当这种跑步机停止时,这些嵌套序列消失了;当这种跑步机再次开始启动时,它们又再现了。他们随后观察到,在 火车上的几个带有跑步机的电路停止运行之后,这些大鼠海马体中的位置细胞在睡眠期间并没有像清醒时那样以相同的顺序重新激活。相反,一个带有跑步机的火车电路启动之后,这些序列重新激活确实存在着。因此,在运动期间,这些嵌套的θ序列对睡眠期间的记忆 巩固是必不可少的。

3.Science:从头设计出能够自我组装的蛋白丝
doi:10.1126/science.aau3775


在自然界中,蛋白丝(protein filament)是活细胞中的若干结构部分和运动部分以及许多身体组织的必要组分。这其中就包括赋予细胞形状的细胞骨架、协调细胞分裂的细胞微管以及我们体内最常见的蛋白---胶原蛋白,它给我们的软骨、皮肤和其他组织提供强度和灵 活性。

在一项新的研究中,美国华盛顿大学蛋白设计学院主任David Baker及其团队为了从头设计这些蛋白丝,他们采用了一种称为Rosetta的计算机程序,它能够根据蛋白的氨基酸序列预测它的形状。相关研究结果发表在2018年11月9日的Science期刊上,论文标题为“De novo design of self-assembling helical protein filaments”。

为了正常地发挥功能,蛋白必须折叠成准确的形状。这种折叠是由各个氨基酸的性质、它们彼此之间和它们与周围的液体环境如何相互作用驱动的。吸引力和排斥力促使蛋白呈现出一种具有最低能量水平的形状。通过计算哪种形状平衡这些吸引力和排斥力从而产生最低 的总能量水平,Rosetta能够准确度地预测一种蛋白在自然界中呈现出的形状。

通过使用Rosetta,这些研究人员设计出一种小蛋白,这种蛋白表面上的氨基酸能够让它们彼此之间结合在一起。这允许它们自组装成螺旋结构。鉴于这种这种螺旋结构一层又一层地缠绕着,为了让它保持稳定,这个设计出的蛋白与位于它的上方和下方的其他蛋白拷贝结 合在一起。

这些设计出来的蛋白相对较小。它们仅由大约180~200个氨基酸组成,长度仅为大约1纳米,但是能够组装成稳定的长度超过1万纳米的蛋白丝。

4.Science:重大发现!我国科学家揭示人IgG1的一种常见变体增强自身免疫反应
doi:10.1126/science.aau3775


在一项新的研究中,中国科学院、清华大学、北京大学、华中科技大学和南京医科大学的研究人员报道了东亚人群中存在一种常见的人IgG1单核苷酸多态性(SNP):hIgG1-G396R。这种SNP是由人IgG1的396位点上的甘氨酸(Gly)残基替换为精氨酸(Arg)残基导致的, 这种SNP与全身性红斑狼疮呈正相关,在全身性红斑狼疮患者中大量存在,并伴有病情加重。在小鼠中,对应的SNP为Gly390→Arg(G390R),即小鼠IgG1的390位点上的甘氨酸(Gly)残基被替换为精氨酸(Arg)残基。相关研究结果发表在2018年11月9日的Science期刊上 ,论文标题为“An autoimmune disease variant of IgG1 modulates B cell activation and differentiation”。

在药物性红斑狼疮模型中,通过基因敲入产生的G390R小鼠产生过量的浆细胞,从而导致一系列自身抗体突然增加。这种增加的自身抗体产生也在接受半抗原免疫的G390R小鼠和接受流感疫苗接种的人类G396R纯合子携带者中观察到。

这种SNP促进IgG1免疫球蛋白尾部酪氨酸(immunoglobulin tail tyrosine, ITT)基序发生磷酸化。这接着改变磷酸化的ITT基序的利用率,从而触发衔接蛋白(adaptor protein)Grb2更长地停留在免疫突触中。在抗原结合后,这种更长的停留导致过度的Grb2- Btk (Bruton’s tyrosine kinase, 布鲁顿氏酪氨酸激酶)信号转导。因此,这种人IgG1 SNP在红斑狼疮发病和疫苗接种后的抗体反应中发挥着重要的作用。

5.Science:几十年谜题终破解!鉴定出蛋白WDFY4在交叉呈递中起着关键作用!
doi:10.1126/science.aat5030; doi:10.1126/science.aav3683


要想让适应性免疫系统检测胞内感染,微生物蛋白片段(即抗原)必须由抗原呈递细胞表面上的MHC-I(I型主要组织相容性复合体)进行呈递。这需要MHC-I分子和来自传染性病原体的肽进行精细的胞内折叠,接着将这些肽展示在抗原呈递细胞的表面上,从而激活附近的 CD8+ T细胞以便攻击入侵的传染性病原体。作为这个经典的MHC-I抗原呈递的一种变种形式,一部分称为树突细胞的专职抗原呈递细胞---Batf3依赖性的CD8α+/XCR1+经典树突细胞(classical dendritic cell, cDC1)---执行交叉呈递( cross-presentation),即这个 cDC1细胞亚群利用MHC-1靶向呈递来自内化的微生物、死亡的受感染细胞或癌细胞的外源肽。交叉呈递被认为是诸如cDC1之类的先天性免疫细胞激活和启动T细胞免疫反应的一种主要方式。交叉呈递有潜力激发细胞毒性CD8+ T细胞抵抗胞内病原体和癌细胞,但是这一点是 如何实现的已困扰了免疫学家们几十年的时间。

在一项新的研究中,Derek J. Theisen等人在小鼠中对对交叉呈递的调节物进行功能性的CRISPR筛选,鉴定出蛋白 WDFY4(WD repeat- and FYVE domain–containing protein 4, 含有WD重复序列和FYVE结构域的蛋白4)在cDC1介导的交叉呈递但并不在经典的MHC-I抗原 呈递中起着至关重要的作用。相关研究结果发表在2018年11月9日的Science期刊上,论文标题为“WDFY4 is required for cross-presentation in response to viral and tumor antigens”。

这些研究人员证实WDFY4在这个cDC1细胞亚群中特异性地发挥作用,因而也在交叉呈递中发挥着特异性的作用。这揭示出作为一种治疗靶标,WDFY4调动细胞毒性CD8+ T细胞来抵抗肿瘤和受感染细胞。

6.Science:重大突破!我国科学家从结构上揭示酵母核糖核酸酶P加工tRNA前体机制
doi:10.1126/science.aat6678; doi:10.1126/science.aav4743


作为一种通用酶,核糖核酸酶P(RNase P)是一种通用核酶,已在生命的三个王国中发现。它加工tRNA前体(pre-tRNA)的5'端。RNase P是一种核糖核蛋白复合物,由单个具有催化能力的RNA组分和可变数量的蛋白组成。与仅含有一种小蛋白辅因子的细菌RNase P不同的是,古细菌RNase P和真核生物细胞核中的RNase P已进化出相当复杂的蛋白亚基:古细菌中有5种蛋白亚基,真核生物中有9~10种。这种tRNA前体加工反应可通过包括四个不同事件的动力学反应机制来加以描述:(1)RNase P (E)快速地和可逆地结合到pre-tRNA (S)上,从而形成一种初始的RNase P-pre-tRNA复合物(ES);(2)一种构象变化让这种ES复合物以一种镁离子依赖性的方式发生异构化而产生一种具有催化能力的构象异构体(ES*);(3)切割磷酸二酯键;(4)pre-tRNA的5'端前导序列快速解离下来,让成熟tRNA限速释放。

然而,尽管进行了广泛的生物化学和遗传学研究,但是对真核生物细胞核中的RNase P而言,它的蛋白组分的作用以及这些蛋白组分复杂性增加的原因仍然是未知的。仍然未知的是,作为底物的 tRNA前体,尤其是它的5'端前导序列,如何被真核生物RNase P识别;在催化上起着重要作用的镁离子在活性位点中是如何配位的;什么化学机制是切割pre-tRNA 5'端的化学机制是什么。高分辨率的真核RNase P结构是解答这些关键问题所必需的。

在一项新的研究中,来自中国上海交通大学医学院、中国科学院生物化学与细胞生物学研究所、中国科学院大学、中国科学院大连化学物理研究所、上海科技大学和中国科学技术大学等研究机构的研究人员报道了酿酒酵母RNase P全酶独自时以及与pre-tRNAPhe结合在一起时的分辨率为3.5 Å的低温电镜结构。相关研究结果发表在2018年11月9日的Science期刊上,论文标题为“Structural insight into precursor tRNA processing by yeast ribonuclease P”。

这种酵母RNase P全酶由一个具有催化能力的RNA (即Rpr1)和9个蛋白组分组成。Rpr1 RNA采取一种延伸的单层构象。这种单层构象维持一种中央螺旋核心,但缺乏大多数让细菌RNase P保持结构稳定性所必不可少的长程RNA-RNA相互作用。这些蛋白组分形成相互连接的钩形结构,这种钩形结构紧紧地缠绕在Rpr1 RNA的周围,从而将酵母RNase P稳定为一种“测量设备(measuring device)”。这种“测量设备”具有两个固定锚用于识别底物pre-tRNA的L形结构而不是特定序列。

这种“测量装置”介导与pre-tRNA的初始结合以形成低亲和力的ES复合物。对tRNA前体的5'端前导序列的识别涉及Rpr1 RNA和蛋白亚基Pop5。两个在催化上起着重要作用的镁离子在由Rpr1的高度保守性尿苷U93和磷酸骨架组成的催化中心中与pre-tRNA的易切割的磷酸根离子和O3'离去基团配位在一起。这种基于RNA的催化中心的构型在从细菌到真核生物的所有RNase P中都是普遍保守的。pre-tRNA结合诱导这种催化中心发生显著的构象变化,这对应于产生ES *状态的异构化步骤。此外,这些研究人员通过模拟分析可视化观察到pre-tRNA的磷酸二酯键水解在机制上的细节,其中这种磷酸二酯键水解是一种由两个镁离子介导的双分子亲核取代反应(SN2 reaction)。

7.Science:开玩笑?细菌在不接触抗生素的情况下也会产生抗生素耐药性
doi:10.1126/science.aar7981


抗生素耐药性是一种全球性的公共健康威胁,据美国CDC数据显示,其在美国每年会引发超过2.3万人死亡,这与人群抗生素过度使用直接相关,但近日,一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中,来自波士顿大学的科学家们通过研究发现,在并没有暴露在抗生素的条 件下,细菌也会产生抗生素耐药性;文章中,研究者阐明了细菌所利用的短期生存技术与长期药物耐受性之间的关联。

细菌更易于出现引发耐药性的突变,尽管细菌并未接触抗生素,为了检测这一论断,研究人员对细菌进行遗传工程化操作使其表达不同水平的外排泵,随后研究者来观察这些外排泵表达、DNA修复酶、MutS以及细菌细胞生长率之间的关系。研究者推测,如果细菌必须永久 性地突变其DNA来产生抗生素耐药性的话,那么DNA修复蛋白或许就与这一过程存在关联,研究结果表明,细菌外排泵或与MutS蛋白的表达之间存在一种负相关关联,即细菌决定使用的外排泵越多,细胞中MutS蛋白的表达量越少。

随后研究者分析了细菌细胞生长和外排泵表达之间的关联,细胞生长减缓被认为会诱发细胞遗传物质更多的突变,而实际上外排泵表达的增加与细胞生长减缓直接相关,而并不仅仅是存在关联。研究者El Meouche说道,细菌具有耐药性并不仅仅是因为其表达了外排泵, 而是细菌更易于通过上述关联来出现突变,我们阐明了细菌细胞中特定基因表达的变化如何引发后期遗传物质永久性的改变。

8.Science:如此多的人接受DNA测序会危及其他人的隐私
doi:10.1126/science.aau4832


在一项新的研究中,来自以色列和美国的研究人员认为如果从一开始所有接受DNA测序的美国人提供他们的DNA样品和一些基本事实,比如他们居住在哪里和他们的年龄是多大,那么一半以上的美国人可通过他们的名字加以识别出。相关研究结果于2018年10月11日在线发 表在Science期刊上,论文标题为“Identity inference of genomic data using long-range familial searches”。

几乎没有时间浪费。这些研究人员表示,一旦300万美国人将他们的基因组上传到公共的家谱网站,几乎每个美国人都可以仅通过他们的DNA和一些额外的线索加以识别出。已有100多万美国人已发布了他们的遗传信息,而且每天还有数十个美国人这样做。

随着我们越来越多的人将DNA上传到可公开搜索的数据库中,由此产生的影响可能令人毛骨悚然。美国哥伦比亚大学计算机科学家Yaniv Erlich和他的合作者们提出了一种防御对策,这种策略使得将未知的DNA序列上传到家谱数据库中并从中搜索匹配的序列变得更加困难 。他们建议直接面向消费者的DNA测试公司在发送给客户的原始数据文件上添加一种特殊代码。随后,家谱网站同意允许人们仅在具有有效代码的情况下上传DNA序列。这将确保人们能够开展仅与他们自己的DNA相关的搜索。

9.Science:气候变化会破坏滨鸟的捕食率
doi:10.1126/science.aat8695


许多生物模式具有纬度因素。一个长期认可的模式是在低纬度地区具有较高的捕食率。这可能解释着为何许多候鸟从热带地区飞行数千英里到极地繁殖。通过查看成千上万的记录,Vojtěch Kubelka等人发现气候变化似乎改变了这种基本模式。至少在滨鸟(shorebird) 中,北极的捕食率如今高于热带地区。

10.Science:新烟碱类杀虫剂暴露会大黄蜂的巢内行为
doi:10.1126/science.aat1598; doi:10.1126/science.aav5273


新烟碱类杀虫剂(neonicotinoid pesticide)导致昆虫传粉者的死亡和下降。一个反复提到的影响是蜂群大小的减少。然而,这种减少背后的机制是不清楚的。James D. Crall等人对大黄蜂在巢内的行为进行复杂的实时监测。新烟碱类杀虫剂暴露减少了护理和照顾行为 ,这会影响生产能力并损害了蜂群体温调节。 这些行为的变化共同起作用,从而降低蜂群的活力,即便这种暴露是非致命性的,也是如此。(生物谷 Bioon.com)

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