3 MAPKs 的灭活
研究体外培养的PC12细胞发现，ERK被细胞外刺激激活后，其活性增高持续时间的长短决定着细胞对刺激的反应形式：ERK的短暂激活可使细胞增殖，而ERK的持续激活可使细胞分化［18］。因此，MAPKs的灭活与其被激活同样重要，而且也是受到严格调控的。MAPKs调节位点的苏氨酸及酪氨酸残基被其上级双特异性激酶磷酸化激活，一组双特异性蛋白磷酸酶可使同样位点的苏氨酸及酪氨酸残基去磷酸化，从而灭活MAPKs。目前已知的双特异性磷酸酶有：MKP-1（CL100）、MKP-2、hvH3、hvH5、PAC-1、MKP-3、Pst-1、Pst-2。在COS细胞或大鼠胚胎成纤维细胞中表达的MKP-1不仅可阻断血清或TPA对ERK的激活，而且可以阻断激活的Ras及Raf对ERK的激活，在血管平滑肌细胞，MKP-1的反义寡核苷酸可以延长ERK的激活，但对激活的MEK1无影响，COS细胞及T淋巴细胞中，PAC-1的表达可阻断EGF、TPA及T细胞激活剂引起的ERK的激活。当MKP-1，MKP-2及PAC-1分别在COS细胞、NIH3T3细胞及Hela细胞中表达后，MKP-1可灭活JNK、ERK及p38，MKP-2可灭活ERK及JNK，PAC-1可灭活ERK及p38，当这些蛋白质过度表达时，其对底物的选择性丧失［19］。MKP-1、PAC-1均存在于细胞核中，为早期即刻反应基因，可以被生长因子及细胞应激所诱导。Pst-1、Pst-2是CL100样双特异性磷酸酶，在人皮肤成纤维细胞中为组成型表达，不为应激所诱导，在胞浆中高度选择性灭活ERK［20］．MKP-3（hvH6）及M3／6是新发现的2个双特异性磷酸酶，MKP-3在胞浆中选择性灭活ERK，而M3／6高度选择性灭活JNK及p38。
有时，MAPKs的灭活并不依赖于双特异性磷酸酶。在PC12细胞，蛋白磷酸酶2A（PP2A）是ERK灭活的限速酶，同时可下调MEK的活性［21］。由于PP2A主要位于胞浆中，因此，它主要灭活胞浆中的MAPKs。
MAPKs的灭活随其在细胞中的位置不同，由不同的磷酸酶灭活。PP2A、Pst-1、Pst-2可迅速灭活胞浆中的MAPKs，持续的MAPKs的激活，常伴有MAPKs转位到核，此时核中的MAPKs由位于细胞核中的双特异性磷酸酶MKP-1、PAC-1等灭活。此外，不同的MAPKs为不同的双特异性磷酸酶选择性灭活。
4 MAPK 信号通路激活的生物学意义
ERK信号通路在生长因子介导的细胞增殖过程中发挥重要作用已经为人们所公认。因为显性失活（dominant-negative）Ras、Raf-1突变体可以抑制细胞增殖，而持续激活的Raf-1可介导细胞增殖；同样，显性失活MEK突变体或持续激活的MEK分别抑制或促进NIH3T3细胞的增殖；突变的ERK或其反义cDNA可抑制细胞增殖［22］。此外，ERK通路也参予细胞分化。
JNK／SAPK及P38MAPK多在应激条件下激活，二者激活后的生物学意义，尚未完全澄清，但研究表明，这两条通路的激活可能与细胞凋亡及应激时的多种病理生理过程有关。
细胞凋亡在多细胞生物体的发育、稳态的维持及严重受损细胞的清除中发挥着重要的作用。多项研究表明，JNK的激活与多种细胞的细胞凋亡调控有关。神经生长因子（NGF）可使PC12细胞发生分化，当NGF从培养基中被去除后，JNK被激活，出现细胞凋亡；当PC12细胞被转染了JNK上游激酶MEKK1的显性失活突变体后，NGF撤除诱导的细胞凋亡可被阻断［23］。Jurkat细胞经γ射线处理后JNK可被激活，出现细胞凋亡，而当细胞被转染了显性失活JNK突变体后，γ射线诱导的凋亡可以被阻断，同样，激活的JNK过度表达可诱导细胞凋亡［24］。以上研究均表明，JNK的激活可诱导细胞发生凋亡。但是，有些细胞仅有JNK激活不足以引起细胞凋亡，IL-1可强烈地激活JNK，但在某些条件下也不引起凋亡，提示JNK激活作用可能具有细胞和刺激物的特异性。
此外，JNK激活方式的不同也可产生不同的生物学效应，γ射线照射Jurkat T细胞后，JNK被持续激活，细胞发生凋亡；而CD28单抗加PMA处理后，JNK被迅速而短暂的激活，细胞并不出现凋亡，而是被活化和增殖［25］。在PC12细胞中，NGF撤除诱导的凋亡不仅伴有JNK的激活、同时还伴有ERK活性的降低；ERK的持续激活可以阻止细胞凋亡的发生［23］。T细胞的激活需要来自TCR及CD28的双重刺激，TCR与配体结合后可激活ERK，而CD28与配体结合后可激活JNK，仅有ERK的激活，T细胞将成为无反应性T细胞，只有ERK及JNK两条通路均被激活后，T细胞才被激活，可发生增殖，产生IL-2［26］。CD40为B细胞表面的跨膜糖蛋白，其交联在B细胞的激活、增殖、分化过程中发挥着重要的作用，研究表明CD40的交联选择性激活JNK，而不是ERK。因此，B细胞JNK的激活可促进其增殖、分化［27］，由此可见，JNK通路也可以为细胞增殖提供信号，JNK及ERK两条信号通路信号的整合与协调决定着细胞的最终反应。
除此之外，JNK的激活还与病理条件下心肌细胞的代偿性肥大［28］、细胞表型转化［29］、肥大细胞脱颗粒、引起速发型变态反应有关。
吡啶咪唑类衍生物（SB202190、SB203580）可特异性抑制p38的激活，因此为研究p38在体内的作用提供了有力工具。p38可通过激活一些转录因子和其它的蛋白酶而产生一定的生物学效应。目前认为，p38MAPK信号通路主要参与应激条件下细胞的免疫调节、炎症反应和细胞凋亡过程。如：特异性阻断P38 MAPK通路，可抑制脂多糖诱导的IL-1及TNF的产生［30］；SB203580可以使TNF诱导的IL-6表达减少，还可抑制CD28依赖性T细胞增殖和IL-2表达。还有学者报告，在HIV感染的淋巴细胞中p38 MAPK活性增高，应用特异性抑制剂或p38 MAPK反义寡核苷酸可特异性抑制病毒的复制［31］
