立体定向放神经外科的适应证及其前景

立体定向放神经外科的适应证及其前景
张 纪  (解放军总医院神经外科1000853)

自1951年提出放射外科以来，已近50年，治疗了大批病例，据1996年瑞典医科达公司公布的材料，全球用伽玛刀治疗的病例数将达50000例(表l、2)。此外还有大批平凡人进行了X刀治疗。其中包括颅内肿瘤，脑血管畸形及一些功能性疾病，但其效果尚未得到神经外科医师的一致认可，主要原因是由于多数病例观察时间尚短，评价标难未能能一。因此，仍需继续严格观察，积累更多的科学资料及长期随访，方能得到令人信服的结论。过早地，武断地，夸大地肯定与否定都是不慎重的。

    一、脑血管畸形

    40年来采用伽玛刀、x刀、质子刀或重粒子刀等治疗了大批病例，取得了良好的治疗效果。治疗后两年，经脑血管造影复查，其畸形血管的完全栓塞率约在72—90％之间(表3)。因此，一直认为脑血管畸形是放射外科最好的适应证。最近，Schneider(1997)通过伽玛刀治疗后10个月一15年的病理标本证实，放射外科治疗确可引起畸形血管的内皮细胞及中膜的平滑肌细胞增生，管壁增厚，胶元纤维玻璃样变性，而致管腔堵塞。但最近文献中对其治疗效果仍有不同看法。此外，对其体积测量，分型，畸形血管巢(nidus)的含义，最恰当的治疗方法，评定疗效的标准等关键问题，也没有形成统一的意见。对适于治疗的年龄，病变大小，准直器大小，剂量率，最大及最小的平均剂量，剂量分布等问题也正在模索。多数人认为靶点体积与最小治疗剂量是影响疗效的主要参数。最低剂量越高(＞25Gy)越易使血管完全堵塞，但平均剂量高，则易引起周围脑组积损害而产生副作用。文献报道，治疗后1年，病变血管完全堵塞率为30％一50％，2年为72％一90％。但每人作者的报告效果显然与病例选择有关。过去采用质子或粒子刀治疗的病人，似乎效果较好。Fabrikant(1985)报告一组病例，多选择直径3cm以内的病例，且使用重粒子加速器更有利于造形及产生边缘锐利的等中心线。其远期并发症的发生率仅为3％一6％。但其缺点为影昂贵，维修使用复杂。colombo(1995)等认为对所谓难以手术的SpetzlerMartin分型Ⅳ～Ⅵ级的AVMS，放射外科也不适宜。所以，治疗的关键仍是病变体积的问题，小病变效果较好，大病变效果差。但Lunsford(1991)则认为伽玛刀对显微外科手术困难的病例，也可有良好的效果。他们报告的病例中有25％病灶位于脑干及丘脑内，而只有很低的致残率。但对于直径＞3cm的病变，一直未能获得较好的效果，最近Friedman(1995)报告的一组病例，对于体积l一10cm³的病变，治愈率可达90一100％，但超过10cm³的AVMS，则效果仍然较低。Pallock(1996)主张对其进行分期的立体定向放射治疗，并将其称为重复立体定向放射外科(Repeat stereotactic radiosurgery)他对一组AVMS病人进行了治疗，取得了良好的疗效，其中包括一些超过3cm直径的大血管畸形。最近，法美等国的一些著名的介入神经外科学家Gobin、Merland(1996)等人联合报道了一组病人，共125例。其中Spetzler Manin分型为H级者占9．6％，Ⅲ级者占31．2％，Ⅳ级者点30．4％，体积较大且治疗困难的Ⅴ—Ⅵ级者点28．8％。所有病人均先行血管内栓塞治疗，栓塞后畸形血管获得完全堵塞而治疗者点11．2％。其余病人的病变血管仅获部分堵塞而使AVMS缩小者点76％；其中63例又进行了X刀SRS治疗，总计剩余AVMS直径＜2cm者19例，＞2cm者44例。病变最大的病人有l0例，栓塞前＞50cm3，栓塞后平均体积19cm3。所有病人经栓塞／放射外科治疗后2年进行血管造影复查，65％的病人获得完全堵塞，23．8％获得部分者塞，11．1％与SRS前相比无变化。栓塞手术有一定并发症，死亡1．6％，致残12．8％；而SRS无并发症。长期随访观察，治疗后获得畸形血管团完全堵塞者，无一例再出血；而在部分堵塞的病人中，每年再出血率为3％。作者认为再出血率与AVMS的自然出血率相等。因之作者们认为，血管内栓塞术结合放射外科可治疗一些体积较大，且手术困难的脑血管畸形。但国际上一些知名的治疗AVMS的神经外科专家，如Spetzler等则认为仍需继续随访，对之持保留态度。

    表1　全球伽玛刀治疗的病例数

    表2　全球伽玛刀治疗的病例数

    表3　颅内动静脉畸形（AVM）于放射外科治疗后的2年完全栓塞率

    二、垂体腺瘤

    采用放射外科治疗垂体腺瘤已有很长的历史，且有大量病例报告。实践证明，垂体腺瘤经放射外科治疗后，其中心可发生坏死，且激素分泌量明显减少。因此，放射外科较适用于体积较小的功能性垂体腺瘤。对微腺瘤的治疗效果与显微外科相近。垂体腺瘤所致的巨人症，肢端肥大症、泌乳素增多症及Cushing综合征等均可作为其适应证。有人甚至认为，使用显微外科手术可增高激素在血液中的释放率。但采用放射外科治疗垂体腺瘤时也有许多问题需要解决。首先应特别注意避免过多地照射眼球，视神经，视交叉和脑干等重要结构；且不能立刻取得视神经减压的效果，故对于较大的垂体腺瘤靠近或压迫视神经(二者距离＜5mm)者，均不可进行放射外科治疗。已有视神经受压者，应先采用显微外科进行手术减压，然后对残余在蝶鞍内的瘤体进行SRS治疗。此外，还应注意保护垂体后叶及垂体柄，以免其受到放射损伤，而致垂体功能低下。术后应注意检查血激素水平。对于大多数肢端肥大以及Cushing综合征的病人，一般需要3—6个月，才可发现其激素水平恢复正常，据一般报告，SRS治疗后的垂体腺瘤病人可有10％出现垂体功能低下，13％的病人残瘤视野障碍。因此，在SRS治疗垂体腺瘤中应严格掌握适应证，且在设计及优化治疗计划中要考虑各种相关因素，才能获得更好的效果。

    三、听神经瘤

    尽管采用显微外科技术大大提高了听神经瘤的手术效果，但仍可能给病人带来面瘫、听力丧失，甚至生命危险；而立体定向放射外科在没有生命危险的情况下，也可达到治疗听神经瘤的目的。Noren(1993)总结瑞典Karo1inska用伽玛刀治疗227例听神经瘤病人的经验，其中随访均在1年以上，最久者达7—8年。经CT复查，发现50％瘤体缩小，35％肿瘤停止生长，15％治疗无效。Flickinger(1993)报告70例经伽玛刀疗后，41％肿瘤缩小，56％瘤变稳定未增大，46％治疗2年后仍保留听力，l／3病人手术后出现一过性三叉神经及面神经损伤，但很少出现永久性损害。Mendenhall(1996)报告56例x刀治疗的经验，经6年随访观察，肿瘤的局部控制率达93％。由此可见，用SRS治疗听神经瘤，虽不能完全切除，但肿瘤局部控制率与显微外科相近，但对面、听神经的损害却较显微手术轻，且无死亡率。但SRS仅适用于治疗小的(直径＜3cm)肿瘤；尤其对位于听神经孔附近＜lcm的肿瘤，治疗效果最好，且术后并发症少。对部分切除或次全切除非的术后残余瘤体，也可用放射外科治疗以防其继续生长或复发。对于＞3cm以上的大肿瘤，或已产生明显占位及颅高压症状者，仍以显微手术切除为宜。近来，Wallner(1987)、Maire(1995)报告31例及24例听神经瘤，采用分次普通集中照射的放射治疗，其肿瘤控制率及面 听神经保留率均较高，但其缺点在于周围脑组织反应较SRS严重。 因此．Mendenhall(1996)提出将来如采用分段立定向放疗(FSRT)，或可进一步提高肿瘤控制率。减少周围颅神经损伤与脑损伤。该作者认为该技术的细节尚待进一步探讨，或可将其改良后用于较大听神经瘤的治疗；对于体积较小的听神经瘤，由于SRS的并发症不多，治疗效果较好，仍可采用现有的SRS技术。

    四、脑膜瘤

    一般认为普通放疗对颅内良性肿瘤，特别是脑膜瘤无显著效果。而放射外科由于可在瘤区集中大剂量放射线，故可获得一定效果。其作用有以下几个方面：①控制或缩小肿瘤的生长；②防止或延缓手术后残余肿瘤的复发；②适用于年龄较大不宜手术的病人；④可用于一般分次放疗无效的病人。由于脑膜瘤为脑外肿瘤，与正常脑组织有良好的边界，能够被CT或MRI清晰成像，很容易用计算机进行靶点计和放射剂量的计算。尤其对于鞍旁、蝶骨嵴、桥小脑角及斜坡等处的颅底脑膜瘤，手术难以达到完全切除，故为定向放射外科的良好适应。Kondzioka(1991)报道了一组伽玛刀治疗的脑膜瘤病人，经l一3年随访，有92％的肿瘤明显缩小或未见增长。但以后Forsyth(1993)等人报告，放射外科可延长其症状好转期，长期效果有待观察。在蝶骨嵴内侧、岩尖斜坡及海绵窦附近脑膜瘤的治疗中，放射外科(SRS或FSRT)能否取代手术尚存疑问。过去曾认为剂量超过50—50Gy或许有效，但有人发现病人的疗效并未随剂量提高而增加。对于斜脊索瘤与软骨肉瘤等，过去也曾对放射外科寄于希望，但以后的观察，多为短期有效，长期结果不够理想。Muzenrider(1992)报告，手术部分切除后采用质子或重粒子加速器治疗，5年控制率为76％，其余残余肿瘤体积大小是影响效果的重要因素，残余瘤体越小，效果越好。Al—Mefty(1997)也有同样的报告。类似情况也见于松果体瘤、颅咽管瘤、颈静脉球瘤等。

    五、脑转移瘤

    脑转移瘤是颅内常见的恶性肿瘤之一。据国内、外的统计，脑转移瘤的发生率为颅内肿瘤的6％一10％。据估计美国每年有15万恶性肿瘤病人发生颅仙转移；尸体解剖的结果也证实，超过50％的癌肿死亡病人有脑移瘤存在。其中40％是单发病灶，在癌肿的各器官转移中，除肝及肺脏外，颅内转移居第三位。肉瘤比癌更易发生颅内转移，但由于癌的发生率高，为所有恶性肿瘤的87％，所以在脑转移瘤中癌比肉瘤的发生率为高。一般脑转移瘤病人未经治疗者，平均生存期为一个月；经全脑放射治疗的病人平均生存期为3—6个月，多数病人死于全身肿瘤转移。过去仅能对颅内单发或少数多发的转移瘤进行手术治疗，但手术的价值尚存争议。为减少手术后肿瘤复发，目前多主张术后要进行全脑放射治疗(WBRT)。据Patchell(1990)报道，单纯手术后的转移瘤局部复发率为50％，而手术加WBRT可使之下降至20％。

    目前有许多作者认为，定向放射外科是治疗脑转移瘤极为可行且有效的工具。其原因主要是由于：①对转移至脑皮层下或位置较深而又较小的转移瘤，即用显微外科手术也极为困难，有时不易寻找；②对转移到脑的重要结构或功能区的肿瘤，用外科手术切除有极大的风险；⑦对脑内多发转移瘤，外科手术无法一次全部切除；④脑转移瘤多为圆形，较为局限，与脑组织分界清楚，SRS治疗时易于勾划，技术上易于放射外科治疗。各家临床应用的经验表明，用定向外科治疗可使瘤体明显缩小或逐渐消失，周围脑水肿减轻，临床症状缓解；有时可获得戏剧性的效果。Killstrom(1991)等认为，未经治疗的脑转移瘤病人平均生存时间约为一个月左右；手术加全脑放疗的生存时间为40周，复发率为20％；而用SRS治疗，病人平均生存时间超过13个月，其局部控制率可达85—95％。Adler(1992)，Coffey(1991)，Loeffer(1990)等认为，肿瘤边缘的放射剂量是决定病人预后的关键。Douglas首次用伽玛刀治疗60例脑转移瘤病人，有效控制率为91％(包括肿瘤未增大者53％，肿瘤缩小者29％，肿瘤消失者9％)，平均生存时间为10个月。但是经过更长时期的随访观察，这些病人仍因肿瘤继续发展而死亡。其中约16％的病人死于颅内病灶的扩散，84％死于全身情况的恶化。在颅内症状恶化方面，最多是由于肿瘤广泛转移或新转移灶的出现，此外经过放射外科治疗的病灶还可出现局部坏死、出血。有时病灶周围出现广泛性脑组织水肿，需要长期应用皮质激素治疗。治疗反应优劣的情况，与肿瘤本身的类别有关，据Loeffler(1992)统计，对放射线较敏感的为腺癌、鳞状上皮癌、生殖细胞瘤，而黑色素瘤、肾细胞癌、肉瘤等则反应较差。

    目前世界上各治疗中心都倾向于用立体定向放射外科畏以全脑放疗来治疗脑转移瘤，使其疗效更加肯定。但Bindal(1996)等仍认为其疗效并不理想；甚至不如单纯手术切除。因此，要使这种病人更加延长其生存期，并不是一个简单的问题。除在原有的基础上不断改善技术外，还需更多地探讨综合性治疗问题。

    六、脑胶质瘤

    脑胶质瘤在中枢神经系统肿瘤中约占40—50％，是神经系统发病率最高，恶性程度最高、治疗效果最差的恶性肿瘤。胶质瘤的治疗是神经外科最棘手的问题之一。目前常用的治疗方法如手术、化疗、免疫治疗等，均未明显改善脑胶质瘤病人的预后，尽管采用了各种积极的治疗施，但大多数病人最终仍死于原发肿瘤。据统计，一般低恶性程度的胶质瘤(相当于显形细胞瘤Ⅰ一Ⅱ级)经手术与放射治疗后可存活数年至10年，而高恶性程度的胶质瘤(相当于显形细胞瘤Ⅲ—Ⅳ级)经手术与放疗后一般生存期多少于一年。据Salcman(1980)统计，恶性胶质母细胞瘤不经治疗，其中位生存期约为3个月，手术治疗可使其中位生存期延长至6个月，手术加放射治疗则可使其延长至9个月。胶质瘤后不佳与其病理生长特性有关，恶性胶质瘤生长活跃，且常侵入周围神经组织内，在手术中常可见到肿瘤边缘与正常脑组织缺乏明显的边，放手术难以彻底切除，在原发灶周围2cm的范围内常有复发。胶质瘤细胞对放射线不太敏感，故常规放疗效果不佳，一般给予脑组织的最大耐受剂量60Gy，如超过这个剂量则可产生正常脑组织的放射损伤。因此，有些作者曾寄希望于外科治疗，企图以大剂量放射线集中于肿瘤本身，而不影响周围结构。Kamiryo(1993)用定向放射外科治疗50例胶质瘤的病人，其中低度恶性胶质瘤随访3—44个月，结果25％瘤体消失，25％瘤体缩小，28.6％未见增长，总有效率为78.6％。而高度恶性胶质瘤随访l一35个月，结果77.8％瘤体增大，总有效率仅为22.2％。Masciopito(1995)报告3l例多形性胶质母细胞瘤用X刀治疗的经验，最大剂量为15—35Gy，最小剂量10—20Gy，29例补充分次常规放疗50—60Gy。平均随访时间12.84月。在1年内存活者占37％，其中位存活期为9.5个月。所有病例中除6例影像检查结果不明外，在其余24例中仅5例未影像复发。在24例所见的影像复发肿瘤中，无l例位于肿瘤中心，20例复发肿瘤在其周围2cm范围内，4例＞2cm。因此，胶质瘤的放射外科治疗最适用于体积较小、形状规则、且位置较深的低度恶性胶质瘤(约占胶质瘤总数的25％)，其效果与手术相近或略佳；且体积越小，疗效越好。体积大者由于肿瘤边界不清、浸润广泛、很难对瘤体均匀照射，且边缘所照射的剂量不足，故照射后瘤细胞仍能复活。高恶性胶质瘤放射外科治疗效果不好，治疗后虽有瘤体中心坏死，强化减弱、体积缩小，但仍可于其周缘复发，尤以肿瘤边缘2cm处为甚，还需要再次手术，最终影响病人生命。此外，病人年龄与肿瘤体积均有一定影响。小孩及青年人较60岁以上的老人效果更佳。间质内核植入，与伽玛刀及x刀相比，其优点在于治疗的同时可获得活检结果，照射集中于瘤体内，且持续照射(平均约10cGy／4持待20余日)，似可增加治疗效果。但照射剂量分布不均，或肿瘤细胞浸润性高者，影像检查难以确定边，邻近组织脆弱，均可使其疗效不佳。近来美国Scharfam(1992)等人报告，采用碘—125植入间质内放疗，仅个别病例获得惊人效果，40％以上的病人于治疗后切除的叶瘤内，有95％病理检查仍可见存活的肿瘤细胞。总之，对于广泛浸润且形状工整的恶性胶质瘤，2任何治疗均有困难，仅少数病人在治疗后可较长时间存活，而多数死于肿瘤复发或并发症。有人认为，对这种病人采用高剂量单次放疗，很难获得较满意的肿瘤局部控制率，需将其改为分段立体定向放射治疗，但估计也难解决周围因肿瘤广泛浸润而致肿瘤复发的问题。

    七、脑海绵状血管瘤

    脑海绵状血管瘤(CCA)是一种脑血管先天性发育异常，以往临床上很少见，随着CT，尤其是MRI的广泛应用，才有不少CCA在临床上被发现。据统计资料，该病约占脑血管畸形的5％一16％。在颅脑MRI检查中的发生率约为0.39％一0.9％，类似于大宗尸检报告中的发生率。其病变多位于中枢神经系统的各个部位，最常见于大脑皮层下的深部白质中，幕下以桥脑、小脑多见。颅外主要见于眼眶及脊髓内。在病理学上，CCA属于良性错构瘤，有生长能力，病灶内血栓机化与再通以及反复少量出血后的肉芽组织增生，血肿腔再内皮化可能是其不断生长的原因，针刺活检有发生种植转移的报道。在肉眼下，该瘤为一团层，堆集在一起的海绵状薄层血管腔隙。呈红或紫红色的桑椹状，与周围分界清楚，可见其内部有含铁血黄素沉积。镜下可见其由许多不规则形、异常巨大的血管腔隙组成。血管壁薄，有玻璃样变性，无平滑骨及弹力纤维。血管腔内面衬覆单层扁平内皮细胞。周边可见少量毛细血管。病灶内常可见到反复出血所形成的机化的血栓和血管再通。病灶周围有含铁血黄素沉积及脑组织的胶质细胞增生。

    临床上，脑海绵状血管瘤可分为二种类型：①散发性CCA，其特征为脑内仅有单个病灶，多发灶者不足l／3。②家族性CCA：其特征为脑内常有多个病灶(占50％一73％)，伴有家族性癫痫史。其临床表现多种多样。可以无症状，或为尸检或影像学检查偶然发现，也可为极少见的致命性出血。病程变异很大，可以有急性或慢性神经功能障碍，或进行性加重。

    (1)无症状型：约l／4以上的病人仅有轻微头痛，无其它特异症状。有时仅为MRI检查偶然发现，约占11％一44％。

    (2)癫痫：是CCA最常见的症状，约占病例报道中的38％一100％。多可用药物控制，仅少数为难治性癫痫。与病变反复出血、含铁血黄素沉积、胶质增生有关。

    (3)局限性神经功能障碍。

    (4)颅内出血：多为病灶内反复少量出血，或病灶内及周围的慢性渗血。是导致CCA增大及临床症状加重的主要原因。由于CCA供应血管细小且压力低，故很少有颅内大出血。大出血仅见于8％一37％的病例，儿童及女性，尤其是妊娠期最易发生。Kondzioka(1995)随访122例保守治疗的病人，其每年的自然出血率为2.63％。以往有出血史和未出血病例的年出血率不同，分别是4.5％及0.6％。

    影像检查：高场强的MRI检查具有诊断特异性。T2W比TlW敏感。最典型的表现是T2W像病灶呈网状混杂信号，周围有一均匀的低信号圈(含铁血黄素沉积)。CT扫描可见边界清晰的圆形或类圆形有混杂密度影，尚可见钙化与出血，但无特异性。脑血管造影很难发现特征性改变，有时可见毛细血管期的模糊血管团影，或局部引流静脉。由于其在血管造影是阴性改变，故有些作者称之为隐匿性血管畸形。

    治疗决策：CCA的自然病史表明它是一种良性疾病，在确定治疗决策前应仔细权衡其自然疗程的潜在危险与治疗施的得失。多数病人仅需保守治疗，在保守治疗期间若病灶增大或症状加重，则应考虑治疗。近十年来，由于定位诊断，显微手术及立体定向手术的发展，已使位于脑深部、或脑干内、小体积的CCA手术获得成功，但由于其位置深在，或靠近功能区，手术危险性较大。因而有些作者采用放射外科治疗。Kondzioka(1995)报道47例，均位于脑深部主要功能区，远离软脑膜或室管膜，随访0.33—6.4年。经伽玛刀治疗后，2年内的年出血率为1.1％，低于保守治疗组的年出血率(4.5％)。提出伽玛刀治疗后能降低CCA的出血率。但其暂时性神经功能障碍为26％，较脑干AVM经伽玛刀治疗后的16％为高，可能与其病变常在脑干神经实质内有关。减少照射剂量不能减少并发症的发生率，但可使其严重程度减轻。因此，对于脑深部的CCA病变，只有当其反复出血时，才适于伽玛刀治疗。由于现阶段有关。CCA进行放射外科治疗的经验还少，尚有待进一步研究。

    八、功能性神经外科领域

    功能性神经外科领域是立体定向放射神经外科最早涉及的领域，如疼痛、运动障碍性疾病、有抗药性的精神病等，早在1968年就开始采用伽玛刀进行治疗。但70年代后，由于药物治疗的发展及精神外科丧失社会信任，病例报道不多，仅有少数单位进行了精神病及癫痫治疗的研究。近来，由于MRI定位、正电子发发射断层扫描(PET)的应用，定向放射外科在癫痫治疗方面取得了一些进展；但仍需结合脑微细结构的定位、生理定向资料的改进，更多地进行临床实践。

    总之，立体定向放射外科经过了多年探索，已逐渐发展成熟。由于其安全、可靠、不需麻醉及开放手术、住院时间短等优点面暖到社会的欢迎。但在临床适应证的范围方面，还需进一步探索，才能取得统一的认识。由于其目前只适用于头部，故主要用以治疗神经外科疾病，在疗效判断与适应证的选择方面，必须受到神经外科治疗原则的制约及神经外科医师的承认。近20年来，由于显微外科技术的发展，神经外科手术的疗效已有很大提高，放射外科必须在有效性、安全性及实用性等方面超过了显微手术，才能得到病人、医师及社会的认可。临床医学的发展需要临床实践，立体定向放射神经外科也是如此。其优点虽然明显，但比较起来，其技术兴起的时间不长，临床应用尚处于成长及探索的阶段，有待临床医生的继结观察与反复论证。此外，由于采用放射线对脑内靶点大剂量单次或多次集中照射，病灶处会汇聚的剂量很大，要使周围脑组织不受损害，必须满足多方面的技术要求；使用不当，同样可以产生不良后果。