一项研究提示，观察性研究可能过高估计了接种流感疫苗对老年人的好处；另一项观察性研究提示，高危内科疾病患者（不论年龄多大）接种流感疫苗受益大。
美国国立变态反应和感染病研究所（NIAID）Simonsen说：“很多观察性研究报告，接种流感疫苗可使老年人的冬季所有原因死亡危险降低50％。1980年以前，美国老年人（≥65岁）的流感疫苗接种率为15％～20％，以后逐年增加，至2001年已达65％；但同期该年龄组的流感相关死亡率不但没有降低反而增高了，这是始料不及的。”
Simonsen等采用循环回归模型，计算出美国老年人流感相关季度死亡率估计值（超额死亡率，EM）。（Arch Inter Med 2005165∶265）
结果显示，从1968年至80年代初， 65～74岁年龄组的甲型H3N2病毒流行季节的EM一直在下降，但以后保持稳定；在该时期，≥85岁年龄组的死亡率保持稳定。甲型H1N1和乙型流感病毒流行季节的EM无变化；≥65岁的所有原因EM从未超过冬季死亡人数的10％。
Simonsen说：“在1968年流感大流行以后的10年内，65～74岁老年人流感相关死亡率的下降是由于获得了对甲型H3N2病毒的免疫力。在任何年龄组，我们都没能发现1980年以后疫苗接种率的增加和死亡率的下降存在相关关系，因为，在任何季节流感造成的死亡不到冬季死亡人数的10％。因此，我们认为，观察性研究显著高估了流感疫苗的好处。”
第二项研究是观察在流感流行期间，高危内科疾病患者（年龄不限）接种流感疫苗的临床效果。
荷兰Utrecht大学医学中心Hak等，在1999—2000年甲型流感病毒流行期间，做了一项病例对照研究，共纳入75227例接种流感疫苗的初级保健病人。（Arch Inter Med 2005165∶274）
结果显示，接种流感疫苗可使高危儿童和青少年的全科医师（GP）就诊人数降低43％。在高危成人（18～64岁），接种流感疫苗可预防78％的死亡，87％的住院和26％的GP就诊。在高危老年病人，接种流感疫苗可预防50％的死亡，48％的住院。
Hak等认为，上述结果证明，接种流感疫苗的临床好处大于可能出现的不良反应；但从成本－效益观点看，只有在流感流行季节，而且所接种的疫苗又可对抗流行的病毒株，接种流感疫苗才经济有效。
