幽门螺杆菌与上消化道功能性疾病的关系

幽门螺杆菌的研究史
1893年Bizzozero首次报道在狗的胃腺内观察到一种螺旋状微生物，三年后Salomon在狗、大鼠、猫的胃内亦发现这种类似物
1906年Kreintz报道了在胃癌病人的胃内观察到一种螺旋体
1921年Luger证实了胃癌病人有螺旋体存在
1932年Applmans在消化性溃疡和胃癌病人体内同时发现螺旋状微生物
1940年Freedburg等经过长期的研究，发现35例手术切除的胃组织上有13例有螺旋体，一般寄生于良性和恶性溃疡的边缘，他们认为是“非致病性的机会菌”
上述这些作者未作深入的研究，此后有人否认这种微生物为致病菌
1983年Warren报道了他历经三年在135例胃活检标本上发现了弯曲状或S状杆菌，该菌在光镜下与空肠弯曲菌相似用HE染色难以看清，而用Warthin-Starry银染色则易辨认。这种细菌位于胃上皮表面、胃小凹或小凹之间，且胃窦部多见，并与活动性胃炎密切相关。因此，同年Warren与Marshall合作，采用空肠弯曲菌分离技术，成功地分离出这种细菌，即幽门螺杆菌。

幽门螺杆菌

Warren与Marshall

幽门螺杆菌的命名史
1983年Marshall分离出Hp后暂称之为“未鉴定的弯曲状杆菌”
1984年幽门弯曲菌campylobacter CP
弯曲杆菌样微生物campylobacter-like organism, CLO，在一段时间内较多使用
1989年Helicobacter pylori(Hp)
1991年国内杨海涛译为“幽门螺杆菌”
关于幽门螺杆菌属细菌的英文缩写，国际上已有规范，即将Helicobacter pylori缩写为H.pylori。考虑Hp的简称在我国已使用多年且较简明，故国内行文中，在首次出现写全称及简称并注明下同的基础上，可继续使Hp，但英文摘要中应缩写为H. pylori。
自Hp被分离后，人们对它的研究得到迅速发展，从流行病学、细菌学、致病机理到诊断和治疗都作了深入的研究。国内自1985年张振华首次分离出Hp后，亦掀起了研究Hp的热潮。1990年5月在珠海举办了第一次幽门弯曲菌学术讨论会，至今已开了三次。1992年已有Hp的专著出版。
我国属发展中国家，Hp感染率高，不同地区在50-90%

一、Hp的致病作用
（一）、Hp独特的生物学特性，使其能够在胃粘膜内定居
1、具有动力性：Hp菌体一端有3-7根带鞘的鞭毛，使Hp能够快速穿过胃腔内酸性环境和粘液层，到达粘膜上皮细胞表面。
2、具有黏着素：目前认为Hp主要有三种黏着素介导Hp与胃粘膜细胞结合。
3、产生尿素酶：尿素酶是Hp的特征性酶，细菌总蛋白的6%，尿素酶分解尿素为氨和二氧化碳，中和胃酸，使Hp能在胃粘膜内定居生存。尿素酶也可能是Hp菌内代谢过程中不可缺少的酶。
（二）、Hp释放物质引起胃粘膜损伤
1、氨: 具有对粘膜细胞的直接损伤作用，同时与浸润的白细胞释放的次氯酸反应生成有毒的单氯酸铵，而抑制粘膜蛋白代谢，核酸合成，以及细胞溶酶体空泡形成，甚至死亡。
2、细胞毒素: （1）、空泡毒素其基因代号为vacA，vacA也是Hp的主要毒力因子，能导致上皮细胞空泡形成，空泡增大破裂后，释放水解酶可导致细胞死亡。（2）、细胞毒素相关蛋白（cagA） cagA是一种表面蛋白，有很高的免疫原性。CagA与胃肠疾病的关系，有资料表明消化性溃疡及胃癌患者多为cagA阳性的Hp菌株感染，且cagA阳性多见于肠型胃癌患者。CagA损伤的机理目前认为可能与其诱导胃上皮细胞产生白细胞介素-8增加，中性粒细胞活化等有关。
3、磷脂酶: Hp产生磷脂酶A-1、A-2和C破坏粘膜细胞表面富有磷脂的保护层，增加粘膜的可溶性，影响细胞完整性。磷脂酶及其产物可导致细胞死亡，因此也是一个重要的致病因子。
4、蛋白酶: Hp产生的一种胞外蛋白酶可以裂解糖蛋白，使胃粘膜粘稠度下降，增加粘膜的可溶性，有助于Hp穿过胃黏液层，由于该酶破坏了黏液屏障，使上皮细胞直接暴露在攻击因子和外来毒性物质之下，而易受到损伤。
5、乙氧脱氢酶: Hp可分泌此酶，其代谢产物乙醛，具有很强的毒性作用，与蛋白反应形成脂质过氧化物，造成组织细胞损伤，此酶是胃粘膜萎缩的一个危险因子。
6、炎症因子/细胞因子: Hp可促进局部酰醚血小板活化因子的产生，后者是一种内源性炎症介质，在动物可导致缺血性肠坏死及胃肠道溃疡的形成。Hp尚可促进宿主细胞产生IL-6、IL-8及TNF-α，导致粘膜损伤，加重炎症反应，关于Hp引起炎症浸润有研究表明，可能与Hp分泌一种中性粒细胞和单核细胞趋化因子有关。

二、Hp与与上消化道疾病的关系
已经确认Hp与下列疾病有关：1、慢性胃炎 2、消化性溃疡 3、胃癌 4、胃粘膜相关性淋巴样组织恶性淋巴瘤（MALT）5、幽门螺杆菌与胃食管反流病
幽门螺杆菌已被公认为慢性胃炎、溃疡病、胃癌及胃相关性淋巴瘤的元凶之一。而胃食管反流病（GERD）则是胃肠动动力障碍性疾病，为何两者有关？根据文献报道两者关系不外是：（1）Hp感染加重GERD；（2）Hp可预防GERD。
（1）Hp感染加重GERD，主要机制是：Hp感染增加基础胃酸分泌（BAO）、Hp所致的贲门炎症可导致一过性下食管括约肌松弛增加（TLESR）、Hp 分泌的毒素（VacA和CagA）对食管粘膜的损害以及胃窦炎时胃排空延迟。这些因素都可加重GERD的病情。
（2）Hp可预防GERD。
近来有关Hp可预防GERD发生的报道日见增多，最近Gut杂志上有3篇报道支持这一点。
首先从流行病学观点上来看，进10年来，西方国家随着Hp的被根除，消化性溃疡病的发病率逐年减少，但反流性食管炎（RE）与食管癌的发病率有上升趋势。从Hp流行病学资料来看，在5732例Hp血清抗体阳性者中有241例（4.2%）患RE而3037例抗体阴性者中有46%无GERD,重度GERD仅3%，相反在Hp阴性病例中，重度GERD占63%，检测CagA感染结果亦提示有类似关系，即阳性者GERD少而轻，相反则多而重。
Hp感染对GERD有“保护”作用,Tee等对460例Hp阳性的十二指肠球部溃疡患者行抗Hp治疗，其中有效根除244例。3年后随访，Hp根除者中25.8%发生GERD，未根除者中12.9%发生GERD(p<0.001)，且Hp阴性者的反流程度较阳性者重。“保护”作用的机制为：早期Hp感染后，胃窦G细胞、S细胞少，胃泌素分泌增加；感染时间越长，胃体炎症越明显，甚至出现萎缩，胃体壁细胞减少，胃酸亦相应减少，当根除Hp后，分泌的胃酸又增多，势必加重GERD。所谓“保护”作用，是指已减少的胃酸在Hp根除后又增加，危及食管而已。
此外，胃体炎对GERD有保护作用。Labenz等研究发现，十二指肠溃疡（DU）伴严重胃体炎的患者，根除Hp后更易发生GERD，提示重度胃体炎对GERD有较强的“保护”作用；
EL-Serag等研究发现，RE和Barrett食管患者急性或慢性胃体炎的发生少于无GERD者；多数Hp阳性者未发展为GERD，可能因胃体胃炎和胃窦胃炎并存。
不同菌株的Hp感染与GERD程度有关，Vicari等报道，CagA阴性的Hp菌株与GERD的严重程度呈显著的负相关，CagA阳性的Hp毒力强，与引起重症胃体炎、显著减少胃酸有关。Timms等报道，CagA阳性Hp菌株感染者81%无GERD发生，即使发生食管炎，70%为轻度GERD；而CagA阴性的Hp感染者中有54%为重度GERD。
总之，Hp对GERD的“保护”作用并非是改善GERD抗反流机制，而是根除Hp后，胃体炎症减轻，胃酸分泌增加，胃内氨减少，对酸的中和作用也减少，使胃酸相对增加。
流行病学调查表明，GERD患者的Hp阳性率并不低，同时在食管上皮内也能检出Hp。根除Hp后是否会诱发GERD，尚需有大样本的对照研究。
6、幽门螺杆菌与功能性消化不良
功能性消化不良（FD）是临床常见病，常需对患者作内镜检查以排除胃癌、胃或十二指肠溃疡和胃食管反流病等，如各项检查，包括内镜、腹部超声以及有关化验均为阴性，则结合患者病史可诊断为FD。现今临床上一般都根据罗马Ⅱ标准诊断FD，即近1年内至少12周连续或间断出现上腹痛或不适症状，该症状与排便无关。
FD的病因至今尚未完全阐明，但患者中约半数有幽门螺杆菌感染。是否要检测和根除FD患者的Hp，文献报道不一。有的称根除Hp后1年，患者症状减轻，积分与安慰剂组无明显差异；有的则认为根除Hp后1年，部分患者症状改善。但最近Moayyedi和其同事所在的荟萃分析显示，9%的FD患者在根除Hp后症状缓解较安慰剂者为多（p<0.0002,95%CI:4%-14%）。另外根除Hp亦具有费用-效益，10%的患者经1周抗Hp治疗后症状消失，不需再给予任何药物治疗。另外，Hp根除后胃粘膜炎症消退、发生消化性溃疡和胃癌的危险因子消除等亦为有利之处。有一点需指出的是，目前FD的Hp的根除率较十二指肠球部溃疡（DU）者低，其原因一般认为与Hp菌株有关。DU的Hp菌株大多为CagA+基因，易被抗菌药物消灭，而FD的Hp菌株大多为CagA-基因，不易被抗菌药物消灭。这方面的确实机制，尚有待今后研究。
对Hp阴性的FD患者，包括Hp根除后仍有症状的FD患者，其治疗主要是应用抑酸剂，如H2受体拮抗剂和PPI，尤以PPI效果为佳，但须长期维持才能取得较好疗效。
由于FD常与一些胃十二指肠疾病的临床表现混淆或误诊，年轻或无警告症状者（如消瘦、体重减轻、贫血、黑粪等）可作13C或14C-尿素呼气实验或粪便Hp抗原检测，以确定Hp感染状态，如Hp阳性则给予抗Hp治疗。在胃癌高发地区，FD患者应作内镜检查以确定有无Hp感染，并排除胃癌等器质性病变。
近年来，功能性胃肠疾病的研究以受重视，随着科技的进步，尽管FD是功能紊乱而无病理改变的“病症”，但其病因、病理、病理生理和生化异常可能会有所发展。对FD，同样也需要继续研究其致病因素，尤其是Hp与其发病的关系，以及其他因素在其发病中的作用等。明确了病因才能对其进行更有效的治疗。因而在未来的年代里，可对以下几方面作出进一步的研究：（1）明确对Hp阳性的FD是否必须根除Hp，采用何种方案最有效，国人FD的Hp根除率是否比DU者为低，疗效是否与cagA基因有关，或还有其他机制。（2）研究Hp对FD的致病机制。
对Hp阳性的FD病人的处理，Maastricht2-2000共识报告建议根除Hp，并指出根除Hp是一种合适选择，可使部分病人有长期症状改善。但我国1999年的共识对此定为不明确，即不伴有上述情况的慢性浅表性胃炎和轻度萎缩性胃炎就可能不在支持根除Hp指征范围内。事实上这些病人因上消化道症状接受胃镜检查，未发现溃疡或糜烂等明显病变，这些病人也可归入FD范畴。Maastricht2-2000共识报告对Hp阳性的FD建议根除Hp，故在Hp根除指征中包含了这部分病人，而我国的共识则否。
决定FD是否应该根除Hp的影响因素主要有下列几方面
根除Hp是否可消除消化不良症状?
根除Hp是否可预防胃癌或逆转癌前变化?
那些FD病人根除Hp后获益更显著?
根除Hp治疗可能带来的负面影响?

附：H. pylori感染的诊断和治疗
Hp的检查方法
（一）、侵入性检查技术
1、快速尿素酶试验
2、组织病理染色
3、分离培养
4、聚合酶链反应（PCR）及其相关技术
（二）非侵入性诊断技术
1、血清学 Hp-IgG
2、尿素呼气试验 专家认为UBT可作为根除治疗前后Hp诊断的金标准。
3、Hp粪便试验（Hp-SA）
（三）Hp诊断方法的对比
目前诊断Hp感染的方法种类繁多，在缺乏可执行的统一诊断标准之前，为使资料之间有更好的可比性，建议采用第二届全国Hp专题学术研讨会推荐的标准。

（一）、H. pylori感染的科研诊断标准
H.pylori培养阳性或下列4项中任2项阳性者，诊断为H.pylori阳性：①H.pylori形态学（涂片、组织学染色或免疫组化染色）；②尿素酶依赖性试验[快速尿素酶试验（RUT）、13C或14C -尿素呼气试验（UBT）]；③血清学试验（ELISA或免疫印迹试验等）；④特异的PCR检测。H.pylori的流行病学调查可根据研究目的和条件，在上述试验中选择1项或2项。
（二）、H.pylori感染的临床诊断标准
下列2项中任1项阳性者，诊断为H.pylori阳性：①H.pylori形态学（涂片或组织学染色）；②尿素酶依赖性试验（RUT、13C或14C -UBT）
（三）、H.pylori的根除标准
抗H.pylori治疗停药至少4周后复查：①H.pylori形态学阴性；②尿素酶依赖性试验（RUT、13C或14C -UBT）阴性。用于临床目的，选做1项即可；用于科研目的，需2项均阴性（需取活组织检查者，用于临床目的，取胃窦粘膜；用于科研目的，取胃窦和胃体粘膜。

Hpylori感染的治疗
H.pylori感染的治疗首先需确定根除治疗的适应证，实施根除治疗时，应选择根除率高的治疗方案，以免引起全国范围H.pylori及其他细菌对抗生素的普遍耐药性。
（一）、哪些患者应接受治疗？
H.pylori根除指征见附表。

* 消化性溃疡（胃溃疡、十二指肠溃疡）不论溃疡活动或静止、有无并发症（出血、穿孔）史，均为根除指征
＃明显异常指胃粘膜糜烂、中-重度萎缩、中-重度肠化、不典型增生

（二）、 推荐的治疗方案
1. 质子泵抑制剂 (PPI) ＋两种抗生素：①PPI标准剂量＋克拉霉素500mg＋阿莫西林1000mg，均bid×1周；②PPI标准剂量＋阿莫西林1000mg＋甲硝唑400mg，均bid×1周；③PPI标准剂量＋克拉霉素250mg＋甲硝唑400mg，均bid×1周。
2. 铋剂＋两种抗生素：①铋剂标准剂量＋阿莫西林500mg＋甲硝唑400mg，均bid×2周；②铋剂标准剂量＋四环素500mg＋甲硝唑400mg，均bid×2周；③铋剂标准剂量＋克拉霉素250mg＋甲硝唑400mg，均bid×1周。
3. 其他方案：①雷尼替丁枸橼酸铋（RBC）400mg替代推荐方案1中的PPI；②H2受体拮抗剂(H2RA) 或PPI＋推荐方案2组成四联疗法, 疗程1周。
注：①方案中的甲硝唑400mg可用替硝唑500mg替代；②H. pylori对甲硝唑的耐药率已普遍较高，耐药影响疗效。呋喃唑酮抗H. pylori作用强，且H. pylori对其不易产生耐药性，可用呋喃唑酮100mg替代甲硝唑；③PPI＋铋剂＋两种抗生素组成的四联疗法多用于治疗失败者，应尽量选用患者未使用过的抗生素。
（三）、 如何选择治疗方案
1. 方案因病种稍异：活动性消化性溃疡疼痛症状明显时，选用抗酸分泌剂为基础的方案。
2. 以疗效为主：选择的抗生素中包含克拉霉素，可使H.pylori的根除率提高10～20％。
3. 考虑经济问题：H2RA或铋剂＋两种抗生素（选价格便宜的抗生素，如甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、阿莫西林等）。
4. 短疗程：含克拉霉素的方案疗程为1周。
5. 根除治疗失败者：可酌情更换敏感的药物或适当增加抗生素（克拉霉素、阿莫西林）的剂量与疗程。
（四）、 如何避免耐药菌株的产生
1. 严格掌握H.pylori的根除指征。
2. 选择根除率高的方案。
3. 治疗失败时，有条件者再次治疗前先作药敏试验，避免使用H.pylori耐药的抗生素。
4. 倡导合理使用各种口服抗生素。