(四川大学华西医院神经内科 中国循证医学/Cochrane中心 成都610041 2英国爱丁堡大学神经内科)
摘要:目的对去纤剂(蛇毒酶)治疗急性缺血性卒中的疗效和安全性进行客观公正的评价。方法 应用国际Cochane协作网的系统评价方法对全世界关于去纤制剂治疗急性缺血性卒中的随机对照试验(RCT)进了系统评价。结果 至1998年底，国内外共有8个已完成的RCT，仅3个(共包括182例病人)有关Ancrod的RCT符合本研究的纳入标准。Ancrod与早期病死率的显著降低有关[5.6% v16%；机会比(0R)0.33 :9 5%可信区间〔CI〕0.13-0.85;2P=0.02],提示用Ancrod每治疗100例病人可避免约10例早期死亡。Ancrod组和对照组均无严重颅内外出血的病例发生。远期病死率或残废率在Ancrod组有降低的趋势但无统计学意义。至2000年底，另2个RCl发表了结果，一个RCT待发表。结论 根据目前资料3小时内使用Ancrod显示有益。但对去纤剂尚不能作出最后结论，近期更新的Cochrane系统评价将提供更为详细的研究进展资料。
关键词：缺血性脑卒中 蛇毒酶 Ancrod 随机对照试验(RC’T) Meta-分析
Fibrinogen-depleting agents for acute ischemic stroke:a systematic review of randomized evidence
LIU Ming1, Carl Coansell2, Joanna Wardlaw2, Peter Sandercock2(1Department of Neurology ,West China Hospital,Sichuan Uinversity,Chinese Evidence-Based Medicine/Cochrane Center ,Chengdu,610041 China 2Department of clinical Neuro-Sciences, University of Edinburgh, Scotland,UK)
Objective To assess the efficacy and safety of fibrinogen-depleting agents( snake venom extracts)in the treatment of acute ischemic stroke.
Method A systematic review of all the relevant randomized controlled
trails( RCTs)was performed. RCTs were identified from the Cochrane Stroke Groups Specialized Trials Register,
additional electronic and hand searching, and personal contract with pharmaceutical companies.We
included all completed and-confounded truly or quasi-randomized trials
in patients with ischemic brain infarction stroke in evolution comparing
fibrinogen depleting agents for analysis.Results Ten completed and one ongoing RCTs have been
identified so far. Up to 1998, only three trials using ancrod (182 patients) met the inclusion criteria.
Ancrod was associated with a significant reduction in early deaths (5.6%ν 16%;odds ratio[OR], 0.33;95% confidence interval[CI],0.13to0.85;2P＝0.02)suggesting that treatment of 100 patients would avoid about10 early deaths.The frequency of
asymptomatic intracranial hemorrhage shown by computed tomography was similar between ancrod-treated and control
groups(7.6% v9 .6%;OR,0.78;95% CI,0.26to 2 .33;2 P=0.65).No major
intracranial or eztracranial hemorrhages or recurrent ischemic strokes occurred in the ancord-allocated patients. There were nonsignificant
trends in favor of ancrod in death from any cause(OR,0.57;9 5% CI,0 .27t o1 .23;2 P＝0.15)and death or disability(OR, 0.52; 95% CI, 0.26 to 1.03;2P=0.06) at the end of trial follow-up. Up to 2000, other two trials published recults.This review will be updated with new trial results so on,
which will provide more data.Concimions There were too few patients and outcome events to draw reliable
conclusions from the present data. Although ancrod-like agents appeared promising, their routine use cannot recrmunended at the moment. Future trials should
test simpler fixed-dose regimens to allow better genemlizabifity.
Key words: Ischemic stroke; randomized controlled trials; snake venom; ancrod; met.-analysis
脑卒中致死致残率很高，对人民生命健康危害极大。尽管在预防方面进展可喜，但发病后的治疗效果尚不满意，缺血性脑卒中的药物治疗方面，虽已证实阿司匹林利大于害，但疗效尚未达到令人满意的程度。溶栓疗法对心肌梗塞的疗效已得到证实，但对急性缺血性卒中的作用除t-PA在三小时内使用有效以外，其他溶栓疗法虽有一定疗效但增加出血，最终是否利大于害有待进一步研究。因此，探索其它有效而安全的治疗措施非常必要。去纤制剂(蛇毒酶)可通过降低血浆纤维蛋白原，降低血粘度而改善血循环，并具有间接溶栓的作用，已在我国应用多年，资源丰富。据调查约30%的中国医生在急性缺血性卒中的病人中常规使用蛇毒酶制剂，由于尚不清楚蛇毒酶制剂是否确实有效和安全，西方发达国家尚未在卒中病人中推广应用。国际公认，大规模的RCI，或对所有RCT进行的系统评价(systematic review,SR )是评价一种治疗措施的有效性和安全性最可靠的方法(金标准)。因此为了解蛇毒酶制剂是否真正有效和安全，利大于害，值得推广，我们对全世界关于去纤制剂治疗急性缺血性卒中的随机对照试验(RCT)进行了系统评价，报告结果如下。
1 资料和方法
1.1 研究对象
全世界所有已完成的，正在进行的，已发表和未发表的有关去纤制剂治疗急性缺血性卒中的随机对照试验。
1.1.1 纳人标准
符合以下标准的临床试验;(1)无混杂因素(unconfounded)的真正随机或半随机(quasi-randomized)的临床对照试验。(2)任何一种去纤制剂(如ancrod, batroxobin或其他蛇毒酶制剂)与不用去纤制剂相比较。(3)包括了发病14天以内、任何年龄、性别的急性缺血性卒中病人。此处的缺血性卒中定义为:经(汀或MR I排除了出血性卒中，或仅经临床诊断(未作CI’/MRI)的缺血性卒中。
1.1.2 排除标准不符合上述纳人标准者。
1.2 RCI，收集策略
1.2.1 Cochrane脑卒中协作组的收集策略。
1.2.2 计算机检索EMSASE (1980一1998)，科技会议论文集索引(ISTP 1982-1998).
1.2.3 人工检索10种中文医学杂志和两种卒中会议论文集。
1.2.4 与中国和日本的同事及有关药业公司联系。
1.3 资料提取
两名作者独立纳人每一个临床试验，通过讨论解决分歧。同样两名作者根据随机方法，盲法采用，能否进行意向处理分析(intention-to- treat analysis,ITT)，失访情况等进行各试验的质量评估和提取其它数据并进行交叉核对。缺乏的资料通过与药厂和临床试验负责人联系予以补充。
1.4 判效指标(outcome measures)
采用下列判效指标并根据这些指标提取有关资料:(1)随访结束时的死亡或残废率，残废定义为日常生活依赖他人。(2)早期和总死亡率。(3)血管性死亡(指死于卒中或卒中的并发症，心脏病，周围血管病，出血或其它血管原因)或不明原因死亡。(4)深静脉血栓(DVT)o (5)肺动脉栓塞(Pl)。(6)CI’/MRI或尸检证实的颅内出血(脑内，硬膜下，蛛网膜下腔，硬膜外)。(7)复发的缺血性脑卒中或不能分类的复发性脑卒中。(8)严重的颅外出血(例如致死性的或需要外科产愉血处理者)。(9)
致死或非致死性的心肌梗塞。非致死性事件定义为判效时点存活者所发生的事件。
1.5 统计学处理
采用 Peto方法进行Meta-分析。为判断联合各试验进行分析的合理性，采用卡方检验进行各试验间的异质性检验。使用意向处理分析法分析结果。
2 结果
2.1 各试验的特点
至 1998年，共收集到8个已完成的和3个正在进行的随机对照试验。只有3个试验共包括182例病人符合纳入标准。5个试验(包括567例病人)由于是非真正的随机化分组，有混杂因素或仅限于TIA病人等原因而未被纳人。
所纳入三个试验包括的病人偏年轻(平均年龄为65岁)，男女比例相似。所有病例均于随机分组前进行了脑CT，检查以排除颅内出血。有出血倾向的病人(例如:肝、肾功能衰竭者和正用抗凝剂或抗血小板剂治疗者)不纳人试验。根据斯堪的那维亚卒中量表(SSS)，所纳人的病人症状偏轻，两个试验排除了昏迷病人。从症状发作到开始治疗时间为6-48小时不等。
所有试验均使用Ancrod，两个试验静脉给药，一个试验皮下给药。开始时给予0.5一1.0U/公斤体重，迅速降低血浆纤维蛋白原，然后根据血浆纤维蛋白原水平调节剂量，维持血浆纤维蛋白原水平。在70一130mg/dl之间。至少在一个试验(ASSI 1994)中，仅半数的病人在6小时内达到所期望的血浆纤维蛋白原水平。两个试验疗程为7天，一个试验为14天。
判效指标的选用，在两个试验中，重点观察指标为生化和血液学指标，临床指标很少。仅一个试验报告了存活者的残障情况。“有效”定义为巴氏指数大于或等于90分，或恢复到卒中前状态。随访时间在一个试验为三个月，另两个试验为一年。
2.2 纳入试验的方法学质量评估
两个试验应用密封的、不透光的、系列编号的信封或系列编号的、外观一致的容器进行随机分配治疗措施以保证医生和病人事先均不知道病人将分在治疗组或对照组(隐藏concealment)。一个试验没有报告是否采用隐藏的方法，故存在潜在偏倚的可能性。两个试验采用了双盲法，一个试验未用安慰剂，但采用了盲法评定疗效。一个试验进行了意向处理分析，另两个试验没有报告是否进行了ITT，但除三例病人的残障指标失访外，没有在随机分组后排除或失访的报告。治疗组和对照组的基线资料大致平衡。
2.3 临床疗效
各单独试验结果之间没有统计学意义的差异。近期疗效:治疗期内，治疗组的总死亡率(5/89,5.6%)低于对照组(15/93,16%)，差异具有统计学显著性(OR,0 .33;9 5% CI,0 .13-0.85;2P= 0.02)。提示用Ancro每治疗100例病人可避免约10例早期死亡。治疗组和对照组由CT证实的无症状性颅内出血发生率相似(OR,0. 78 ;95% CI, 0.26一2.33; 7. 6% vs 9. 6%; 2P=0.65)。各试验均无症状性颅内外出血的病例发生。仅一个试验观察了复发性卒中，但没有病例生。也无肺动脉栓塞和心肌梗塞报告。远期疗效 :随访结束时，治疗组的死亡率(14/89, 16%)低于对照组(22/93, 24%)，但未达到统计学的差异(OR,0. 57,9 5% CI,0 .27-1.23).
如果这一趋势被以后大规模的RCT实，其两组间8%的绝对差异将具有重要的临床意义。仅一个试验报告了存活者三个月后的残障情况。远期死亡或残废率在Ancrod组有降低的趋势(31/64,48% vs4 4/68,6 5%，OR,0. 52;9 5% CI,0 .26--1.03)但无统计学意义。一个试验报告，在安慰剂组发生了两例症状性硬膜下出血。仅一例复发性卒中发生在对照组。
2.4 刚发表和正在进行的临床试验
美国的 STAT (StrokeT reatment with Ancrod Trial)试验：包括病人500例，3小时内开始输注Ancord治疗。给药方法为：72小时持续输注Ancord，调节剂量使血浆纤维蛋白原维持在40-70mg/dl,然后间断输注Ancrod维持血浆纤维蛋白原于上述水平，已于2000年报告了结果，显示了有益的效果。
欧洲 的 ESTAT (EuropeanS trokeT reatment with Ancrod Trial)试验:包括病人600例，6小时内开始用Ancrod治疗。余设计同STATo结果待发表。
中国降纤酶治疗卒中的随机双盲安慰剂对照试验，包括病人2400例，卒中后24小时内开始静脉使用降纤酶治疗。结果提示降低纤维蛋白原有效，临床改善尚不显著。该系统评价的更新版将对上述研究结果及先前的资料进行定量合成。
3 讨论
至1998年虽然我们收集到了8个已完成的关于去纤剂治疗急性缺血性脑卒中的RCT，共包括病例约1750例，但仅3个试验包括182例病人符合纳人标准。至2000年，一些新的临床试验结果发表，我们将及时更新这篇系统评价。因包括的病例数太少，目前尚不能对去纤制剂治疗急性缺血性脑卒中的疗效和安全性作出最后结论，但根据现有资料仍可以看出一定的趋势。Ancrod 组早期病死率的显著降低和远期死亡或残废率降低的趋势是令人鼓舞的，但是统计学上差异的程度并不十分强有力。这些结果基于仅180例病人和很低的事件发生率，机遇的可能性很大，故可靠性是较差的，对这些结果的解释应该持谨慎的态度。另外，这些指标的机会比(OR)的降低程度非常之大(>40 )而令人怀疑其真实性，有可能是机遇和发表偏倚的作用夸大了疗效。即使这些效果是真实的，哪些类型的病人更有效仍不十分清楚。多数试验纳入的病人偏年轻且病情较轻，故对许多脑卒中病人的推广性较差。开始治疗的时间不一致以及是否影响疗效仍不清楚。然而，这些结果足以支待进一步开展更大规模的随机对照试验来证实降纤制剂是否对急性缺血性脑卒中真正有效和安全。
严重颅内外出血的危险性在本文所包括的试验中均很低，可能与纳入的病人相对年轻和病情偏轻有关，也有可能降纤制剂本身的致出血危险性较低。需要更多的随机对照试验来准确地确定降纤剂致严重出血的危险性。
最近的一项调查显示，在中国，约30%住院的缺血性卒中病人常规使用了蛇毒酶制剂。每年约有150万新发生的脑卒中病人，如果70%为缺血性脑卒中，其中的一半被收人医院，每年就有约160 000个病人接受了蛇毒酶制剂的治疗。本文结果虽然显示了蛇毒酶潜在的应用前景，但在推广应用之前，应有足够的随机对照试验依据充分证实其安全性和有效性。因此，目前应鼓励医生和病人积极参与随机对照试验，早日得出可靠结论以便在临床推广。
近期更新后的系统评价将整合美国、欧洲和中国的三个临床试验(包括约3 500例病人)可提供更多的资料以帮助得出更可靠的结论。但美国和欧洲的试验均采用复杂的剂量调节方法，需要频繁的监测血浆纤维蛋白原水平，即使被证实有效，其推广性将受到较大限制。因此，进行大规模的，评价较简单的，使用固定剂量降纤酶治疗方法的临床试验是很有必要的。这样的试验还可以回答开始治疗时间超过6小时是否有效的问题。另外，血浆纤维蛋白原降低的水平与临床功能改善的关系，以及最佳剂量、用药途径等问题也是有待进一步研究的问题。
参考文献
1 Liu M, Counsell C, Wardlaw J- Fibrinogen depleting agents in acute
Ischemic stroke. In; The Guh rane Library,Issue3 .1997.Oxford:Update
Software
2 LiuM ,CounsellC ,Wardlaw J ,Sandermck P .A systeruatic review of randomised evidence
for fibrinogen depleting agents in acute ischemic brain infarctionischemic stroke. J of stroke & Cerebrovase-Dis. 1998;7:63-69.
3 Sherman DG, Atkinson RP, Chippendale T, Levi. K,Ken Ng, Futrell N，Hsu CY, Levy D for the STAT Participants.Intravenous Acrod for Treatment of Acute Ischemic Stroke:
The STAJ Study: A randomized controlled trial. JAMA 2000;283:2395-2403.
4 全国降纤酶临床再评价研究协作组。降纤酶治疗急性脑梗死的临床再评价— 多中心前晗性随机双盲对照研究。中华神经科杂志2000:33:263一267
