刘鸣
循证防治实践指根据已有的高质量临床研究证据进行防治和临床研究。脑血管病循证防治实践显示:在众多疗法中，有充分证据证明有效应该推广的不多，但同时有充分证据证明无效应该淘汰的也很少，多数属于尚无充分证据肯定或否定其疗效，应该进行更多高质量研究这类。另一方面，越来越多的学者注意到脑卒中临床试验的数量并不少，但质量则令人担忧。应当认识到，随机对照试验(RCT)是产生证据的方法或工具，但并非所有“RCT"结果均为可靠证据。临床研究者需要掌握进行高质量临床试验的方法，临床医生则需要具有辫别研究证据质量的能力。了解临床试验方法学进展很有必要。世界上最早关于卒中的RCT发表于1960年[1]。之后，对RCT方法的研究进展迅速，其趋势为从小样本到大样本，从单中心到多中心，从复杂化到简单化;疗效判断从局部到整体，从疾病到患者，从短时间到长周期。脑卒中临床试验设计与实施的下列问题值得注意。
1.随机对照试验的伦理学问题:目前国内不少医生和患者对RCT的伦理学问题认识欠清楚，常常认为将患者随机分组及采用安慰剂对照是不道德的，因而不利于临床试验的正常发展。国际上临床试验遵循不肯定原则(uncertainty principle)。即选题时，对某种疗法，只有不能肯定是否有效时才应进行RCT，如果已有充分证据证明其肯定有效或无效，则应推广或停止使用，而不应该再进行RCT。只有在主管医生和患者不能肯定该患者使用被试措施是否有效的情况下，才应纳入患者进行随机分组。若认为肯定有效或肯定无效则不应该纳入试验，而应该时患者使用或不使用该疗法[2]。试验过程中进行阶段分析也遵循此原则。国际上一些临床试验提前终止的原因，就常常是因为伦理委员会和安全与资料监测委员会进行阶段资料分析时发现，收集到的病历资料已经能够证明被试药物对患者肯定有效或有害，继续进行试验对患者(对照组或治疗组)将是不道德的。按循证医学标准，目前脑卒中多数疗法的效果尚不能肯定，故在推广之前应进行RCT，提供充分的证据，在无充分证据支持的情况下就广泛推广是不符合伦理学原则的。
2. RCT 的类型及作用:临床试验大致分为二类:(1)探索性临床试验(exploratory trial);(2)实效性或决定性临床试验( pragmatic trial, definitive trial, pivotal trial)。前者一般样本量较小，疗效判定指标以短期中间指标(surrogate outcome)为主，观察指标较多，试验条件控制严格并较为理想，纳入标准较严，患者同质性较好。此类试验的代表性和推广性有限，其作用主要是提出假说，多需大样本、长周期临床试验予以证实，例如药物的二期临床试验。后者一般样本量较大，疗效判定指标以长期终点指标(end point)为主，观察指标较少，试验条件接近真实临床环境，纳入标准较宽，患者异质性较大。此类试验的代表性和推广性较好，其作用是做出结论、帮助临床决策;但也有局限性，即难以提供关于受试疗法起作用的机制方面的资料，例如大规模多中心临床试验(mega trial)及某些三期或四期临床试验。当然，也有很多试验同时具有这两类试验的特点。另外，尚有合同研究(contract study)与合作研究(collaborative study)之分。前者一般是厂商委托和资助的试验，主要目的是为药品上市提供依据;后者常是学者为解决临床实践或公共卫生问题自己发起的试验，所用药品已经上市，多由政府或基金会资助。如果有厂商参与资助，应该保证试验的独立性，否则结果也有受厂商影响的可能。发表论文时，要申报给予资助的单位，以提供关于利益驱使(conflict of interest)的信息，为读者对结果的解释提供参考。
3. 重视样本量的问题:临床试验的设计应先进行样本量佑计，有足够的样本量才能保障试验结果的精确性。样本太小，可能会因检验效能不足或机遇问题而得出假阴性或假阳性结果。样本量估计主要依据几个基本因素:(1)事件发生率。对照组事件发生率越低，需要的样本量越大。(2)疗效的大小。即与对照组相比，治疗组有害事件发生率降低的幅度(对照组与治疗组的差值)及可能的疗效越小，需要的样本量越大。原则是取不希望漏掉的、对患者有意义的最小疗效差值。(3)检验效能(power)越大，所需样本越大。(4) a值越小，所需样本越大。如果采用的判断疗效指标为当前国际倡导的终点指标，例如死亡或残疾率(death or dependency)，需要的样本量一般较大。大样本是相对的，没有绝对定义和统一规定。研究不同治疗方法用于不同疾病时对样本量的要求不同。可根据相应公式、计算机或查表进行样本含量计算。如:阿司匹林降低急性缺血性脑卒中死亡或残疾率效果的证实使用了数万例样本[3、4]。研究溶检治疗急性缺血性脑卒中的效果时，若取治疗组死亡或残疾率降低5%、检验效能98%，大约需6000例病例。总之，如果研究目的是为了帮助临床决策、改变临床实践、推广性好，就需要较大样本。然而，由于条件限制，目前多数单位很难单独进行大样本RCT。开展高质量的小样本研究也是有价值的。可将单个小样本RCT联合起来进行系统评价，即可增大样本含量，减少偏倚，增强研究结果的可靠性，类似于一个大样本的多中心临床试验[5]。一般而言，单个小样本RCT的结果只能作为假说的产生而非假说的证明。
4.真正的随机分组是临床试验的关键:要确定患者的好转是否为所试疗法的作用，首先应排除两种与好转有关的因素:(1)疾病的自然史(nature history):即疾病的自然恢复性质。(2)其他影响预后因素的作用，例如同时使用的其他疗法等。采用RCT方法进行的治疗研究结果目前之所以被认为是相对最好的证据[6]，是因为在错综复杂的临床研究环境下，RCT采用的控制多种偏倚的措施与其他方法相比最为全面，得出的结果更加接近真实。因随机分组是当前能使多种已知、特别是未知的影响预后因素在两组间达到一致，保证两组可比性的惟一方法，此时的疗效不同才是由于治疗措施的不同所致。而其他非随机的对照研究方法虽可能控制已知的影响预后因素，却不能控制未知因素，这就很难区别两组疗效的差异是治疗措施的作用还是未知影
响因素的作用。
判断一个临床试验是否可靠，首先应看其是否真正进行了随机分组，可根据是否采取了分组隐藏(allocation concealment)来确定。分组隐藏指采用一定方法进行分组，使医生(试验实施者)和患者都对拟入组的患者将被分在试验组或对照组不可预知。其方法包括使用中心控制的电话或传真，编码的药物容器或序列编号的、密封的、不透光的信封等进行随机分组。
5.采用盲法减少测量偏倚:安慰剂对照的双盲试验最理想，但有时其可行性受到限制，例如针灸及外科手术试验。但仍应尽可能做到盲法判断疗效，即由不知道患者治疗情况的人员判断疗效。
6.疗效的测定指标及时间[7]:长期以来人们习惯使用病理水平(如实验室、影像学指标)和病损水平(如各种神经功能缺损量表)指标判断疗效，其优点是较客观易测量。但对病人的意义不大，因为治疗卒中的最终目的不是为了改善CT影像或治疗某个器官，而是治疗整体的人，降低死亡率和残疾率，改善生存质量。故目前国际上卒中试验常用功能水平指标(死亡或残疾率，残疾用Barthel指数或Rankin量表刚定)作为主要疗效指标(primary outcome)。病理或病损水平的指标可作为次要疗效指标(secondary outcome)。一个临床试验通常有1或2个主要疗效指标，其余为次要疗效指标。主要疗效指标的选择最为重要，代表治疗的目的，是被试措施有无效果的主要根据。急性脑卒中疗效(终点指标)测定时间以发病后6个月较好，至少应3个月。目前国内脑卒中试验疗效指标及测定时间与国际差距明显[8]。
7.保证随访的完整性:不论在试验过程中两组是否存在退出、交叉或违背研究方案的情况，都应全部完成随访，失访率应低于10%，失访率超过20%则偏倚太大，可导致试验结果不可靠。
8.资料分析:(1)意向处理分析(intention to treat analysis,ITT) :不论试验过程中患者是否依从所分配的治疗方案或是否退出，均根据最初分组时患者所在的组别进行结果分析，而不是根据后来实际所在的组别或将退出的患者排除。这样可以避免在随机分组后剔除患者所致的偏倚[9]。ITT虽然不是最理想的分析方法，但仍是当前最严谨和可靠的analysis antigenic方法而被广泛采用，是目前高质量临床试验必不可少的方法。(2)其他分析法[10]:实际处理分析(ontreatment analysis)指将退出或不依从的患者别除后，按患者实际所在的组别进行结果分析。这易导致偏倚，尤其是当两组被剔除的患者结局不同时。对不良反应的评价可以采用此种分析方法。按方案万方数据分析(per-protocol analysis)指仅对符合纳入标准、完全按研究计划完成疗程和结局判定的患者进行结果分析。此分析方法主要对未来试验的设计有参考作用。在IT 分析的同时也可以进行此两种分析，但结果仅作为参考，IT 分析更为可靠。(3)亚组分析(subgroup analysis):即分析某亚组患者的疗效是否与其他亚组显著不同。亚组分析虽临床价值较大，但结果可靠性一般较差，亚组数量越多越易出现不可靠的结果。当总体结果为阴性时，人们总希望找出一个有阳性结果的亚组。然而由于机遇的作用，每20个亚组分析就可有1个出现具统计学意义的阳性结果。应当注意，只有以下三个方面的条件都得到满足以后，才能相信不同亚组对同一疗法的效果可能有着质的不同。即:①有合理的生物学基础;②在该研究开始前，亚组间的差异就已确定为拟证实的假说，而不是在研究以后资料分析时才得出的结论;③在另一个独立的研究中得到了证实。否则，应该更相信研究的总体结果，而不是轻信亚组分析的结果。事后亚组分析的结果一般只作为假说的产生[11]。 (4)统计指标的选择[11]:与以前常用χ2，检验不同，目前脑卒中治疗试验常用相对危险度(relative risk,RR )降低，及其可信区间(confidence interval,CI )来表示疗效。当事件发生率很低时，可用比值比(oddsr atio,OR )代替相对risk-directed therapy危险度。RR或OR值＝1，表示两组无明显差异。使用不利结局(bad outcome)时,RR或OR <1表示治疗组有害事件发生降低，试验措施有效。>1则相反。CI是指RR或OR的真值可能存在的范围，反映结果的精确性。样本越小，范围越宽，结果越不精确。CI可选95%或99%。若CI的范围包括1，表示两组结果差异无显著意义。RR和OR为相对指标。为便于理解，也常用需治疗数(number needed to treat,NNT)来表示疗效大小。NNT为绝对指标，是绝对危险度差(两组事件率差)的倒数，表示每减少1例不良事件需治疗的例数。NNT越小，疗效越大。也有作者用每治疗1000例患者可减少多少不良事件(将绝对危险度差由百分比换算为千分比)来表示疗效。减少的不良事件越多，疗效越大。
9. 结果解释:在论文的讨论中由于主观的影响，对同样的结果不同的人可能有不同的解释。为科学客观地解释结果，应当注意:(1)客观评价该试验方法的优势和局限所在，对试验结果的可靠性予以说明。(2)说明结果的精确性和可靠性。可根据可信区间进行判断，阳性结果时，如果CI较宽，说明样本量小，结果的精确性和可靠性较差。可能被试措施真有效，也可能是机遇的作用所致的假阳性，应指出还需更多的试验予以证实。同样，阴性结果时，可能是被试措施真无效，也可能是因样本小，检验效能不足所致的假阴性，也需进行更多的试验。只有当样本量足够大，CI较窄时，结果才较精确可靠。
10. 临床试验规范(good clinical practice,GCP):各国临床试验均遵循GCP原则。其基本要点为:(1)保障受试者权益。例如，要求获取知情同意书，伦理委员会审批及安全和资料监测委员会的监督。(2)保障研究的科学性。例如，由指导委员会指导试验的设计和实施，采取措施监督数据收集的完整性和准确性等。Practice of pharmacy
综上，临床试验要得出科学可靠的结论，不仅要重视设计，也应重视其实施和结果解释。学习临床试验方法学和参加设计规范的卒中临床试验是提高质量的重要途径。
参考文献
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8刘鸣，吴波，袁强。我国急性脑卒中临床试验疗效判断方法分析。中国循证医学杂志，2004,4:164-166,197
9刘鸣，张世洪.新知识:临床试验中的意向性处理分析.英国医学杂志中文版，2001,4:223-224
10 Lees KR,Hankey GJ,Hacke W. Design of future acute-stroke treatment trials.Lancet Neural,2003,2:54-61
11 Sackett DL,Straus SE, Richardson WS, et al. Evidence-based medicine :h ow to practicea nd teach EBM. 2nd ed. London: Churchil
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