系统性红斑狼疮病因尚不清楚，可能与多种因素有关。
一、遗传 SLE的发病有家族倾向，患者近亲发病率高达5－12％，同卵挛生中发病（69％）远较异卵生为高（3％），抗核抗体在患者家族中阳性率较正常人高。组织相容复合体抗原（HLA）的研究提示，HLA－A1、B8、B15、B19等表型均在SLE患者中增加。
二、感染 应用电子显微镜观察到，在狼疮肾炎的内皮细胞内有“病毒包涵体”，皮肤、血管内皮、淋巴细胞内也能发现类似的包涵体，某些SLE患者可见麻疹病毒、风疹病毒、腮腺病毒、EB病毒的抗体滴度增高。SLE动物膜型NZB／NZWF小鼠组织中可分离出C型病毒，但在人中未能证实。
三、激素 大部分SLE患者为育龄妇女，男女之比至少为1：7－9。无论男女患者血中雌酮羟基化产物皆增高。
四、环境 日光和紫外光照射能使SLE全身和皮肤症状加重，日光过敏见于20－40％患者。日晒后出现颊、额、颈、胸、手背等处红斑。
五、药物 服用某些药物如普鲁卡因酰胺，肼苯哒嗪可引起药物性狼疮，其症状与自发SLE相似，但血清补体正常，无抗双链DNA抗体和Sm抗体，极少发生肾炎和中枢神经损害，停药后症状和自身抗体消失。药物作为半抗原，引起药物过敏，有加重SLE的可能。
关于SLE的发病机理研究颇多，下列结果均证实该病属体内免疫功能障碍的自身免疫性疾病。
一、SLE患者可查到多种自身抗体 如抗核抗体，抗单链、双链DNa 抗体，抗组蛋白抗体，抗RNP抗体，抗Sm抗体等。以上均属抗细胞核物质（抗原）的抗体。其他尚有抗细胞浆抗原抗体，如抗核糖体抗体，抗血细胞表面抗原的抗体，如抗淋巴细胞毒抗体，抗红细胞抗体，抗血小板抗体等。
二、SLE主要是一种免疫复合物病 这是引起组织损伤的主要机理。在70％患者有或无皮疹的皮肤中能查到免疫复合物沉积。多脏器的损伤也多是免疫复合物沉积于血管壁后引起。在胸水、心包积液、滑液、脑脊液和血液中均能查到免疫复合物。免疫复合物最主要是由DNA和抗DNA抗体形成。
三、免疫调节障碍在SLE中表现突出 大量自身抗体产生和丙种球蛋白升高，说明B细胞高度增殖活跃。T淋巴细胞绝对量虽减少，但T辅助细胞百分比常减少，而T抑制细胞百分比增加，使T4／T8比例失调。近年研究发现，白介素Ⅰ、白介素Ⅱ在SLE中皆减少，α干扰素增多而r干扰素减少或增多。SLE是一种异质性疾病，不同患者的免疫异常可能不尽相同。
