研究者建立了人类胚胎肾脏和乳腺上皮的细胞系，分别转入SV40的早期区域蛋白和人类端粒酶的催化亚基，构成RAS水平高和低的细胞系。他们发现表达RAS水平低的细胞系在裸鼠体内不能产生肿瘤，也不能诱导新血管的形成。而表达高水平RAS的细胞系在裸鼠体内能够产生1.5cm直径的肿瘤并伴随新血管的形成。
研究者发现在RAS低水平细胞系中表达促进血管生成的因子VEGF（vascular endothelial growth factor）也能使其癌化能力提高。但RAS高水平细胞系中的VEGF水平并不比RAS低水平细胞系更高，这说明VEGF水平差异并不能说明这两种细胞系的癌化能力。研究者接着发现抑制血管生成的因子TSP1水平在RAS高水平细胞系中非常低，用反义核酸抑制RAS低水平细胞系中的TSP1水平也能很大的促进RAS低水平细胞系对裸鼠的癌化能力和促进血管生成能力。
因为已知RAS可以稳定MYC的水平，研究者接着发现这个作用是PI3K介导的。MYC接着抑制了TSP1的转录激活。如图示。
这个研究提出了肿瘤细胞对血管生成促进作用的重要机制，这个机制在体内肿瘤治疗中能够发生什么作用将是非常值得关注的。
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ORIGINAL RESEARCH PAPER
Watnick, R. S. et al. Ras modulates Myc activity to repress thrombospondin-1 expression and increase tumor angiogenesis. Cancer Cell 3, 219-231 (2003) | PubMed | ChemPort |
